氧与生命的恩恩怨怨

张田勘

10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家威廉·凯林（William G Kaelin Jr）、英国科学家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J Eatcliffe）和美国科学家格雷格·塞门扎（Gregg L Semenza）获得这一奖项。他们获奖的理由是：发现了细胞如何感知氧气和适应氧气供应，也可称为发现了生物氧气感知通路的机理。

此次获奖的内容显然是一个基础研究成果，但更是揭示了生物体（主要是人）与氧之间恩恩怨怨的故事。有了氧，人和其他生物才能在地球上生存，但是氧过多和过少，都不利于生存。因此，人类必须在自然环境下适应氧气，并且要演化出细胞和分子适应氧气，包括适应低氧并调节机体生理功能的机制，才能更好地生存。

三位科学家发现了低氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIF），具体为HIF-1，并且知道HIF-1的水平受氧气含量影响，在高氧状态下，HIF-1会降解;在低氧状态下，HIF-1不会降解。

HIF-1的降解与不降解有不同的结果。在低氧条件下不降解的HIF-1能引起一些低氧相关基因表达，最典型的就是促红素（EPO）基因表达，使得促红素生成增加，再促进血管生成和红细胞生成。

其实，这不过是机体和细胞组织适应低氧环境的一种调节机制。过去的研究早已发现，当机体缺乏氧气时，肾脏会分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞，生长出新的血管，以此提高血液运输氧气的能力，改善和维持生理功能。这也^是一种机体适应低氧的灵活反应或生理调节机制。

人们更早认识到机体需氧和利用氧的是法国化学家拉瓦锡。拉瓦锡认为，燃烧的本质是物质与氧反应，只有在氧气存在的条件下，可燃物质才能燃烧。同时他也指出，营养物质（葡萄糖、脂肪酸、蛋白质）在体内的分解供能和利用，与物质燃烧相似，称为生物燃烧或生物氧化。

人的生存需要自然环境中有足够的氧气。在低海拔环境中，人们呼吸的氧气已经能满足机体所需，通过肺泡的血氧交换，让血红蛋白携带氧分子，再输送到全身各组织器官，供各处的细胞使用，以分解葡萄糖、脂肪酸和蛋白质（氨基酸）而产生能量，从而维持细胞生存和发挥功能。而细胞产生能量（三磷酸腺苷，ATP）有两种方式，一是需要氧气的氧化磷酸化，二是不需氧气的糖酵解，但以前者为主。

在凯林、拉特克利夫和塞门扎发现生物氧气感知通路之前，人们已经知道，机体有感受低氧和应对低氧的另一种机制。在人的颈动脉窦和主动脉弓附近，由上皮细胞构成了颈动脉体和主动脉体，它们就是另一种感受氧气的细胞和组织。

颈动脉体和主动脉体都属于外周化学感受器，但是，颈动脉化学感受器主要参与呼吸调节，主动脉化学感受器主要参与循环调节。因此，颈动脉化学感受器是感受生物体所处环境氧分压的下降，不是感受动脉血血氧含量的下降。而主动脉化学感受器负责感受循环血氧、血二氧化碳和氢离子水平的变化。

在这两种化学感受器的感知下，只要环境中的氧分压不够和血液中的氧气含量不足，就会引起颈动脉体和主动脉体化学感受器兴奋，引起呼吸加深加快。加深加快的呼吸运动可反射性地兴奋交感神经，使心率加快。

如此，呼吸加深加快和心输出量增加，能让肌体获得更多的氧，从而改善和供应全身组织器官对氧的需求。显然，这也是人体组织细胞对低氧（环境）的一种调节。

当然，人类所处的环境也并非都是能充分供应氧的低海拔环境，还有空气稀薄（大气中含氧量低）的高原环境。生物体同样会适应这样的低氧环境，以维持生存，例如青藏高原的居民。

在海拔低地成长的人初到高原，难以获得足够的氧气，就会以血细胞比容升高和红细胞数量增加的方式，来提高供给机体的氧气，才能维持正常的生理功能，但是又会产生高原反应，包括双额部疼痛、心悸、胸闷、气短、厌食、恶心和呕吐等。但是，青藏高原“原住民”——藏族人体内的血细胞比容水平却与生活在平原地区的人相当，而且没有高原反应。原因在于，他们在千百年的高原环境生活中，已经演化出了适应高原低氧环境的遗传基因EPAS1和EGLIN1，这些特殊的基因是藏族人适应高原低氧环境的生物学原因。藏族人的EPAS1基因具有特殊的单倍体结构，在高海拔地区只会轻微提高人体内的血红蛋白和红细胞水平，同时能避免高原反应。藏族人的EGLN1基因中有一个高频错义突变，该基因与高原适应性相关，在8000多年前就存在于高原种族体内。由于EGLN1基因中的这个变异消除了低氧诱导的、HIF介导的血红细胞增生过程，使得青藏高原人群能适应当地的环境。

现在看来，获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的三位科学家是发现了机体适应低氧环境的另一种机制，而且可能是普遍机制。从这个普遍机制可以看到，低氧可能也造成了种种疾病的进程和恶化，例如癌症。

肿瘤的快速生长会导致肿瘤内部低氧。在低氧状态下，低氧诱导因子（HIF-1）不会降解的结果是，可以让促红素（EPO）生成增加，由此而诱导血管内皮细胞生成因子（VEGF）水平提高，再促进血管生成，就有利于癌细胞的生长。

对此，现在的一种抗肿瘤策略是，研发抑制VEGF水平的药物，从而限制癌细胞的生长。这类药物主要的作用原理是针对血管内皮细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子受体（VEGF VEGFRs）。

抑制VEGF-VEGFRs的药物也只是治标，如果能从治本上考虑，就要让HIF-1降解，才不會诱发促红素和VEGF的产生，从而阻断癌组织的血供。随着研究的深入，今天研究人员已经发现人体中共有3种HIF-α，分别为HIF-1α、HIF-2α和HIF3α，2种HIF-β，分另4为HIF-1β和HIF-2β，它们采用不同组合可形成多种异源二聚体，从而使低氧应答机制更加丰富多样化。

由此，也可以找到抑制低氧应答的机制来治疗癌症和其他疾病，当然还可提升低氧应答机制来治疗贫血。