阿托伐他汀对老年冠心病患者PCI术后造影剂肾病的影响

汪念东，徐先进，农彦林，程恭敏，燕翔，王安才

造影剂肾病(CIN)多见于反复大量造影剂应用者中，在心内科以冠心病支架植入术后患者为著，是心脏病学与肾脏病学共同面临的临床热点[1]，对CIN防治已成为重要的医学课题之一，目前对造影剂肾病与炎性因子Lp-PLA2及NLR相关方面研究较少，现观察术前不同剂量的阿托伐他汀联合水化疗法对老年冠心病患者PCI术后造影剂肾病的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年7月—2018年8月南京鼓楼医院集团安庆市石化医院心血管内科择期行PCI术的老年冠心病患者60例作为研究对象,以随机数字表法分为强化组与常规组各30例，2 组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0．05)，见表 1。本研究经医院伦理委员会审批通过，全部患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 2组患者基线临床资料比较

1.2 选择标准 (1)入选标准:冠心病诊断符合 2010 年中华医学会心血管病学分会制定的标准，均经严格药物治疗后，择期行冠状动脉支架植入手术。顺利完成冠状动脉造影及 PCI术且病历资料完整，患者依从性好，愿意配合临床治疗观察，患者术前肌酐正常或仅轻度异常(血肌酐 <150 μmol/L)。(2)排除标准：既往行PCI史；年龄>85岁；近期使用过造影剂及肾脏毒性药物；有造影剂过敏、肾脏疾病史；急慢性肾衰竭及血透治疗；严重的急性心力衰竭；严重肝功能不全；急性心肌梗死行急诊手术；发热及感染性疾病者；预计随访时间 <1个月患者。

1.3 治疗方法 常规组给予小剂量阿托伐他汀联合水化疗法，阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司生产)20 mg/d,睡前口服，于术前24 h及术后服用，1次/d；围术期用生理盐水水化治疗，术前4 h开始以1.0 ml·kg-1·h-1静脉滴注至术后12h。水化过程中，严密观察患者的心功能。强化组给予大剂量阿托伐他汀联合水化疗法(同常规组)，术前24 h阿托伐他汀40 mg/d，PCI术后继续服用40 mg/d，睡前口服，1次/d，持续用药1周后改为20 mg/d 。

冠状动脉造影及PCI术由本院熟练医师操作，选用造影剂碘佛醇注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)，Seldigner穿刺法穿刺桡动脉，经6F桡动脉鞘将造影导管送入左、右冠状动脉开口处注射碘佛醇，根据造影结果选择行PCI术。

1.4 观测指标与方法 (1)造影剂肾病发生率：根据2011年欧洲泌尿放射学会指南标准[2]，以术前肾功能为基础参考值，在应用含碘造影剂后，排除其他原因导致肾损害的情况下，48 h内复查血清肌酐，将其绝对值升高44 μmol/ L或较基础值升高25%诊断为CIN。(2)所有受试对象晚餐后禁食12 h，于术前72 h内及PCI术后48 h清晨空腹静脉抽取肘正中静脉血5 ml，离心取血清备检。①肾功能：血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)等指标，由BEKMAN公司 AU5800全自动生化仪测定；②炎性因子：用日本SYSMEX公司 XN-1000型血细胞分析仪及配套试剂和质控品，检测血常规，根据血常规测定结果中的中性粒细胞计数和淋巴细胞计数结果计算出患者的中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)；用重庆中元生物ZYBIO-Q7分析仪及试剂盒，根据试剂盒说明书步骤检测脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)。(3)不良反应 ：胃肠道反应、皮疹、肌痛、关节疼痛、转氨酶升高等。

2 结 果

2.1 造影剂肾病发生率比较 强化组造影剂肾病发生率明显低于常规组(3.33% vs. 26.67%，χ2=4.706，P=0.030)。

2.2 肾功能比较 2组术前血清SCr、β2-MG、Cys C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后2组均高于术前(P<0.01)，且强化组均低于常规组(P<0.05)；2组术前eGFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，常规组术后eGFR水平低于术前(P<0.05)，强化组术后亦降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，且强化组高于常规组(P<0.05)，见表2。

2.3 炎性因子比较 2组术前Lp-PLA2及NLR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后2组均高于术前(P<0.01)，且强化组均低于常规组(P<0.01)，见表3。

表2 2组治疗前后肾功能指标比较

表4 2组造影剂肾病及其他不良反应发生率比较 [例(%)]

表3 2组治疗前后炎性因子水平比较

2.4 不良反应比较 2组总不良反应发生率比较无明显差异(χ2=0.417,P=0.519)，见表4。

3 讨 论

随着造影剂在影像学检查及各种介入治疗机会的增多，造影剂造成的肾功能损害也随之增加，同时伴随患者病死率上升、治疗费用增加和住院时间延长等问题也日益突出。目前临床对于冠心病患者的治疗，主要通过PCI手术，但由于老年患者较多，因其自身肾功能处于逐渐衰退状态，加上老年患者冠状动脉病变复杂，造影剂使用剂量过大，PCI相关性CIN也逐渐成为CIN的主要原因。常规冠状动脉造影检查所用的造影剂将使得CIN风险率增加0.62%，但是行PCI术治疗的冠心病患者所用造影剂的量较高，CIN发生率高达14.3%[3]。CIN发生的具体机制尚不清楚，目前研究认为，肾脏血管收缩引起肾脏髓质缺血，在缺血基础上发生氧化应激、炎性反应以及自由基的产生对肾小管的直接损伤和免疫介导以及肾小管堵塞等因素都参与了CIN发生的病理生理过程。充分的静脉水化治疗可以在短时间内给予静脉内充分的液体输注，增加肾皮质血流灌注量，利用肾小球内液体的高容量，下调血浆内造影剂高浓度造成的渗透性损伤，以及冲淡高浓度造影剂对于肾小管上皮细胞的毒性损伤程度，是目前公认的预防造影剂肾病的措施[4-5]。因此， 2组患者均给予水化治疗，在此基础上联用阿托伐他汀，以尽量减少造影剂对肾功能的损害。

阿托伐他汀可通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性发挥调脂、稳定斑块、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗细胞增殖作用、抗氧化应激及改善肾脏血管内皮功能等多种生物学效应。本研究显示，经强化阿托伐他汀治疗后，可以降低造影剂对PCI术后患者肾功能的损害作用，同时在一定程度上也降低了CIN发生的风险，推测可能与该药物改善血管内皮功能、增加血流灌注有关[6]，从而改善肾小球滤过功能，促进SCr等物质排泄。Bidram 等[7]报道冠状动脉造影前予80 mg阿托伐他汀较安慰剂组能明显降低术后SCr 水平，并提高 eGFR，这与本结果相一致。他汀类药物在预防CIN方面的作用与不同剂量有关。Su等[8]荟萃分析发现，高剂量阿托伐他汀组CIN发生率明显低于低剂量阿托伐他汀组。许小进等[9]研究发现，40 mg阿托伐他汀预处理对冠状动脉造影后CIN的预防是安全有效的。因中国人群对他汀类药物的耐受性相对较差，再结合其他相关研究，故本强化组采用40 mg/d剂量。强化组治疗期间主要不良反应发生率虽高于常规组(16.33% vs. 12.50% )，但差异无统计学意义，考虑可能与例数较少及其他影响因素有关。

有研究显示，造影剂肾病发病与机体炎性反应关系密切，特别是老年PCI术后患者，血清中炎性因子水平越高，血管内皮细胞缺血缺氧损伤越明显，可引起肾脏皮质血流低灌注[10]，导致CIN的发生 。NLR是中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值，是近年来发现的一种新的炎性指标，可以更稳定地反映机体的炎性反应状态。丁丁等[11]研究显示，在中青年正常高值血压并有动脉硬化者的NLR显著升高，在纠正年龄和收缩压等因素后，NLR仍然是动脉硬化的危险因素。NLR也与ACS病情严重程度正相关[12]。另外，研究提示 NLR与心力衰竭、稳定型及不稳定型心绞痛患者的发病率和病死率相关[13]。而Lp-PLA2是由成熟的淋巴细胞及巨噬细胞合成和分泌的，来源于炎性细胞的磷脂酶类，且受炎性介质的调节，80%与低密度脂蛋白结合后可水解低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂，从而形成促炎性物质和促动脉粥样硬化作用。在冠状动脉粥样硬化斑块的坏死核心区中Lp-PLA 2的表达水平明显升高。最新证据表明，肾功能受损时可以上调单核细胞Lp-PLA2 mRNA的表达，进而使Lp-PLA2活性升高[14]。CysC不仅可以作为肾功能损害的评价指标，还可参与血管壁重构及血管内皮细胞炎性反应过程[15]。本研究发现，强化组术后SCr、β2-MG及Cys C水平呈下降趋势，低于常规组，同时强化组术后Lp-PLA2及NLR等炎性因子指标也呈下降趋势，虽高于术前但低于常规组。表明机体炎性反应在CIN发病机制中起着重要的作用，而大剂量阿托伐他汀更能显著抑制炎性反应的进展，改善肾脏血管内皮功能及肾脏皮质血流灌注，从而达到保护肾功能的作用，降低CIN的发生率。

阿托伐他汀是如何通过具体的作用机制有效抑制炎性反应从而阻止CIN发生和发展的？CIN的发生和发展是否还有其他机制起着主导作用？ 这些问题有待以后进一步研究及完善。大剂量阿托伐他汀联合水化疗法，能够对老年冠心病患者PCI术后肾功能起到保护作用，造影剂肾病发生率低，药物不良反应少，临床应用价值较高，值得进一步推广。

利益冲突：无

作者贡献声明

汪念东、徐先进：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；农彦林、程恭敏：分析试验数据，资料搜集整理，进行统计学分析；燕翔：课题设计，分析试验数据，论文修改；王安才：提出研究思路，论文审核