CYP2D6、CYP3A5的基因多态性与心血管药物代谢的临床研究进展

胡焱垚 王爽 杨军 董天崴

【摘 要】在细胞色素氧化酶（CYP）系大家族中，细胞色素氧化酶P4502D6（CYP2D6）、细胞色素氧化酶P4503A5（CYP3A5）是其重要的氧化酶，大多数治疗心血管疾病药物经该两种酶代谢。研究CYP2D6、CYP3A5基因多态性与药物代谢个体差异的相关性，根据个体差异实施行个体化精准治疗，从而避免医疗资源浪费。本文将对CYP2D6、CYP3A5的基因多态性对心血管药物的代谢的相关研究进行阐述。

【关键词】心血管疾病;CYP3A5;CYP2D6;基因多态性

随着我国居民生活方式、环境以及饮食方式的改变，精神压力的增加，其中心血管疾病的患病率显著的增加。我国治疗心血管疾病药物大量、广泛地应用于临床，也引起了一系列的治疗矛盾和不良后果。肖杰华[1]应用回顾性分析的方法对206个在心血管科住院治疗的患者实行用药行为及用药治疗效果、药物的毒副作用进行分析和调查，得出现阶段我国治疗心血管疾病临床用药普遍存在不规范，药物不良反应较多、盲目性大、精准性差，所以现代医学提倡个体化精准治疗及基因导向治疗。肝药酶 CYP，即细胞色素 P450氧化酶（ CYP450）为众多学者研究的热点之一，人类CYP450可以分为CYP1～4四大家族，其中参与药物代谢的CYP酶主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。而治疗心血管药物大多经以上酶代谢，在制定用药方案时首先要关注CYP450酶与药物之间的直接作用，其次要关注个体基因多态性对药物吸收、代谢、排泄的影响，另外要注意合并用药中药物之间的相互作用，以及对CYP450酶活性的影响，引起的药效增加或降低。因此通过对个体CYP450基因型的鉴定，以基因型、表型来指导制定心血管疾病患者个体化用药方案，将会成为临床合理用药中重要的环节。较多的心血管疾病药物都经CYP2D6、CYP3A5基因代谢，CYP2D6、CYP3A5基因由于单核苷酸多态性、基因删除或重复而表现出多态性，并且这种遗传多态性有民族和地域的差异，影响了药物的代谢动力学、药效学、和临床使用安全性。研究CYP2D6 CYP3A5基因对心血管药物的代谢具有重要意义。

1 CYP3A5的基因多态性

CYP3A家族是众多基因中重要的代谢酶之一，其活性受到遗传因素、营养程度及周围环境因素的影响，再加上广泛的药物相互作用，底物代謝在不同的个体中存在明显差异。CYP3A5为CYP3A家族中重要的一个亚型，舒向荣[2]、谢栋在CYP3A5基因多态性中指出CYP3A5分布于人类第7号染色体上是CYP3A家族众多酶中活性最高的酶，其等位基因更是高达25余种。CYP3A5基因在不同的种族之间分布率不同，舒向荣得出CYP3A5基因在中国人的突变率高达71%-76%，白种人CYP3A5*1发生突变率较低为4.6%，在黑色人种中CYP3A5*6的突变率为22.0%，而CYP3A5*7发生率也较少约为10.0%。在不同的地域CYP3A5基因突变率也不同，高加索人、亚洲人、非洲人中分别约为90%、75%、20%。所以研究CYP3A5基因的特征有很重要的意义。而在我国CYP3A5不同的基因亚型分布频率也不同，CYP3A5*3分布频率最高，Hu[3]等研究发现在中国汉族CYP3A5*3基因发生频率为77%，而CYP3A5*2、CYP3A5*4、CYP3A5*5、CYP3A5*6等多个等位基因在中国民族人群中发生频率均较CYP3A5*3低。

1.1 CYP3A5与辛伐他汀的关系

细胞色素氧化酶P4503A5（CYP3A5）为临床中重要的药物代谢酶，大多数的药物都经CYP3A5代谢，如心血管药物中一些钙离子通道阻滞剂及降血脂药等药物。辛伐他汀在降低血脂，防治心血管疾病中起到重要的作用，而辛伐他丁主要是经CYP3A5代谢，汪宝军[4]选取115名高脂血症患者，对其进行基因检测及患者血清中辛伐他丁血药浓度的检测，并得出血药浓度在CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3三组基因型中的血药浓度不同，CYP3A5*3/*3基因型患者血药浓度最高而CYP3A5*1/*3次之，最低的是CYP3A5*1/*1。

1.2 CYP3A5与地尔硫卓的关系

现今，国内关于 CYP3A5基因多态性与地尔硫卓的相关研究甚少，地尔硫卓兼有治疗高血压、快速心律失常等多重临床疗效。北欧地尔硫?研究调查结果显示，高血压患者在应用地尔硫卓治疗时发现患者脑血管意的外发生率和死亡率明显降低。有学者[5]在研究在肾脏移植术后患者的CYP3A5*3基因多态性对地尔硫卓浓度与剂量之比的研究中，得出CYP3A5*1*1地尔硫卓浓度与剂量之比最小，其次为CYP3A5*1*3，最高的为CYP3A5*3*3，分别为0.21±0.13（ng/mL）（mg/d）-1、0.32±0.2（ng/mL）（mg/d）-1、0.38±0.24（ng/mL）（mg/d）-1并得出CYP3A5基因多态性与地尔硫卓浓度/剂量有显著的关系。唐青[6]等学者研究了在人体内和体外CYP3A5基因多态性对地尔硫卓代谢的影响，得出地尔硫卓在体内代谢速率为CYP3A5*1/*1最快，其次为CYP3A5*4、CYP3A5*3，最慢的为CYP3A5*6，由此可说明不同基因型代谢地尔硫卓速率不同，临床用药需个体化用药，精准化医疗。

1.3 CYP3A5与硝苯地平的关系

硝苯地平是现阶段临床应用较广的降压药物，因价格便宜、降压效果良好，宜被患者接受。而硝苯地平也是经CYP3A5基因代谢。王晓飞[7]等学者研究CYP3A5不同的基因亚型（CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3和CYP3A5*3/*3）与硝苯地平血药浓度之间的关系，分析出个体差异性，并根据个体差异性精准治疗，个体化用药，达到用药副作用最小，临床疗效最优化。研究显示，45例受试者口服硝苯地平后不同的CYP3A5的基因亚型显示出来的基因型曲线面积不同。

1.4 CYP3A5与氨氯地平的关系

氨氯地平主要经CYP3A5基因代谢的药物，袁洪[8]，通过对70例肾移植术后高血压患者进行研究分析CYP3A5*3基因多态性可影响氨氯地平的降压疗效，在降压总有效率比较中CYP3A5三种基因型中GG（CYP3A5*3*3）基因型组降压总有效率显著高于AA（CYP3A5*1*1）型组和AG（CYP3A5*1*3）型组（P<0.05）。张荣秀[9]在对新疆的哈萨克族和维吾尔族分别收集98例高血压患者进行调查研究，给予采取外周血进行基因检测，发现新疆哈萨克族原发性高血压患者对氨氯地平敏感性较高，降压效果比新疆维吾尔族明显，并根据不同的基因型进行预期降压疗效的判定，分为代谢功能正常、代谢功能略低和代谢功能较低，给予不同剂量的药物治疗，实现了个体化精准治疗，大大节约了医疗资源。

2 CYP2D6基因多态性

人体中CYP2D6基因位于22q13.1上，相对分子质量为5.1×104，该酶基因有很大的种族和地域的差异，东方人最常见的基因突变型为CYP2D6*10。CYP2D6主要参与代谢的药物谱较为广泛，其参与代谢的药物占总CYP代谢药物的30%。查阅多种资料显示携带CYP2D6*10基因代谢药物可分为4种类型：超强代谢者（UM）、强代谢者（EM）、中强代谢者（IM）和弱代谢者（PM），所以相同的药物在不同的患者中表现的临床症状不同，体现药物的毒副作用程度也有很大区别故临床需要个体化用药，精准性治疗。

2.1 CYP2D6与美托洛尔的关系

在治疗心血管疾病药物中一大部分药物都经CYP2D6基因代谢，其中β受体阻滞剂药物是常用的降压药和抗心律失常药，其中美托洛尔的代谢受CYP2D6的控制。CYP2D6基因决定药物代谢动力学，即CYP2D6基因的多态性影响药物在患者体中的血药浓度，其中CYP2D6的等位基因CYP2D6*10型基因对美托洛尔药代动力学的影响表现出剂量相关性。李芹[10]检测美托洛尔在血和尿中的代谢产物α-羟基美托洛尔的浓度进一步得出CYP2D6*10纯合子与杂合子变异不同，呈现剂量相关性。贾晋生[11]等学者征集了40个健康志愿者分为利用基因芯片检测的方法对其进行分组，分别口服相同剂量的美托洛尔检测不同时间段的美托洛尔及其代谢产物的血药浓度及尿液浓度得出在中国北方人群中CYP2D6*10的变异对美托洛尔在人体内的药物动力学过程有显著影响。

2.2 CYP2D6与普罗帕酮的关系

普罗帕酮也是经CYP2D6基因代谢的重要药物之一，普罗帕酮在临床上被广泛应用于治疗心律失常等心脏疾病。普罗帕酮分子含有手性中心，经口服后在肝脏中代谢，代谢的产物为具有活性的5-羟基普罗帕酮，CYP2D6等位基因代谢普罗帕酮也存在相应的差距，CYP2D6*10/*10和CYP2D6*1/*1携带者口服相同剂量的普罗帕酮所表现出的临床疗效不同，患者血中血药浓度也不同，携带CYP2D6*10/*10的患者表现出的血药浓度较高，治疗心律失常的临床疗效更加明显。

综上所述，在对患者的治疗过程中药物的选择尤其重要，要注重药物的治疗效果和减少不良反应，其中个体化基因导向治疗是根据检测到的基因多态性给予患者最适合的药物种类以及剂量，让患者在有效的时间内达到最安全、最准确、最佳的治疗效果，是当今较理想的治疗方法。

（通讯作者：杨军）

参考文献

[1]肖杰华.心血管内科住院患者用药行为的分析[J].中国实用医药，2018，13（32）：113-114.

[2]舒向荣，谢栋.CYP3A5基因多态性指导肝移植术后他克莫司个体化治疗的研究进展[J].天津药学，2018，30（05）：66-69.

[3]Hu YF，He J，Chen GL，et ai.CYP3A5*3 and CYP3A4*18 single nucleotide polymorpyisms in a Chinese population[J].Clin Chim Acta，2005，353（1-2）：187-92.

[4]汪宝军，张莉蓉，付润芳.CYP3A5～* 3基因多态性与辛伐他汀稳态血药浓度及降脂疗效的相关性[J].中国药理学通报，2017，33（09）：1330-1331.

[5]汪江林.CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者地尔硫卓浓度/剂量比的影响[A].中國药理学会治疗药物监测研究专业委员会、中南大学湘雅二医院：中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会，2014：2.

[6]唐青.CYP3A5基因多态性表达体系的构建及对药物代谢和效应的影响[D].中南大学，2013.

[7]王晓飞.CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对硝苯地平在健康人体内药动学的影响[A].中国工程院医药卫生学部、哈尔滨医科大学：中国药理学会，2012：1.

[8]文娟，黄志军，袁洪，邢晓为，赵秋平，席兰艳.肾移植后高血压人群中CYP3A4*1G、CYP3A5*3和MDR1 C3435T基因多态性对氨氯地平降压疗效的影响[J].中国动脉硬化杂志，2011，19（01）：55-60.

[9]张荣秀.新疆哈萨克族、维吾尔族高血压患者细胞色素P450 3A5基因多态性与氨氯地平预期降压疗效的关系[D].新疆医科大学，2018.

[10]李芹，王睿，郭雅，裴斐.中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2008（07）：796-802.

[11]贾晋生.CYP2D6基因多态性对中国北方汉族人群美托洛尔药物代谢的影响[D].山西，山西医科大学，2008.

作者简介

胡焱垚（1993-），女。在读研究生，心血管内科专业。