中医药治疗阿尔茨海默病APP/PS1双转基因小鼠的研究进展※

孙宁宁 张松江 武 鑫 苏少华 王冬慧 高剑峰

（1 河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450008；2 河南中医药大学研究生院，河南 郑州 450008）

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），是一种以脑部神经病变为主要临床表现的疾病。本病的主要病理改变：大脑海马区β淀粉样蛋白（amyloid β peptide，Aβ）的沉积而形成的老年斑、大脑皮质与海马区tau蛋白过度磷酸化而致的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）［1］。就目前的研究状况来看，AD仍旧是人类还需耗费大量精力和时间才能有所突破的一项重大的挑战。

APP/PS1双转基因痴呆模型小鼠表达人类突变的β淀粉样蛋白 swe基因 （β-amyloid precursor protein swe，APP swe） 和早老素 1基因 （preseniline 1-246E，PS1-246E），可短期内形成Aβ1-42和蛋白沉积，并随增龄出现进行性加重［2］。实验证明，这种模型可以很好的模拟早期及逐渐进展期脑内老年斑的形成［3］。APP/PS1双转基因模型对于AD的研究意义重大，本文结合近年来该方面的最新研究进展，从中药复方和有效成分这两方面进行综述。

1 中药复方与APP/PS1双转基因AD鼠

1.1 地黄饮子 周妍妍等［4］给 APP/PS1双转基因 AD小鼠地黄饮子灌胃4周，观察到地黄饮子可能通过降低小鼠脑组织的细胞凋亡、提高脑组织Bcl-2 mRNA表达、降低Bax mRNA和 Caspese-3mRNA的表达来治疗 AD。朴钟源等［5］研究地黄饮子对APP/PS1双转基因痴呆小鼠行为学及RAGE/p38信号通路的影响，地黄饮子可能通过抑制RAGE/p38信号通路提高 APP/PS1鼠的空间记忆能力。

1.2 黄连解毒汤 冯佩［6］给 3月龄 APP/PS1双转基因 AD模型小鼠黄连解毒汤6个月，观察各组脑内β-APP基因表达情况，黄连解毒汤能降低APP/PS1双转基因AD模型小鼠脑内 β-淀粉样前体蛋白（β-APP） 基因表达。邱昕等［7］给予 APP/PS1双转基因小鼠黄连解毒汤灌胃治疗，黄连解毒汤可能通过提高抗氧化能力减轻炎症反应来治疗AD。

1.3 补阳还五汤 周忠光等［8］给予 APP/PS1双转基因雄性小鼠补阳还五汤持续28 d灌胃并测试小鼠行为学指标和海马组织白介素IL-6蛋白水平，结果显示补阳还五汤组能显著降低海马组织IL-6蛋白水平，改善小鼠学习记忆功能。费洪新等［9］将补阳还五汤水煎剂给予 7月龄APP/PS1双转基因鼠灌胃 28 d，发现可明显改善海马CA3区神经元形态和降低脑内Aβ水平，可有效改善脑内炎症反应。

1.4 中药Ⅰ号方 邓巍等［10］给 5月龄 APP/PS1双转基因小鼠中药1号方水煎剂4个月，观察APP及其代谢产物和分解酶的变化，中药1号方通过影响APP的分解过程减少Aβ的生成进而减少老年斑的沉积。秦川等［11］给予5月龄APP/PS1双转基因小鼠中药1号方灌胃3个月，观察小鼠行为和精神症状的改变，中药1号方能明显改善APP/PS1双转基因小鼠的学习能力和焦虑症状，提高其耐力。

1.5 醒脑液 张子洋等［12］给予 PAP双转基因痴呆小鼠醒脑液灌胃 4个月，观察其大脑组织中中性内肽酶（NEP） 和 β分泌酶（BACE1） mRNA的表达情况，醒脑液对双转基因痴呆小鼠NEP和BACE1mRNA表达有较好的调控作用，醒脑液对防治AD有良好的效果。常富业等［13-15］给予APP/PS1双转基因痴呆小鼠醒脑液灌胃4个月，观察Aβ40、Aβ42、老年斑的表达及血浆中乙酰胆碱活性，醒脑液能改善AD模型小鼠的学习记忆能力。

1.6 调心方 王晓雯等［16］给予 3月龄 APP/PS1双转基因AD小鼠调心方12周，观察其行为改变和电生理改变，调心方可有效改善APP/PS1双转基因AD小鼠空间记忆能力，保护神经突触的作用。王健等［17］给予 3月龄APP/PS1双转基因AD小鼠调心方灌胃12周，观察小鼠行为学改变，调心方可改善APP/PS1双转基因AD小鼠学习记忆水平，保护神经突触。

此外，刘旻等［18］认为复方丹参片可能通过减少海马Aβ水平和增加胰岛素分解酶的表达来改善APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力。高彦斌等［19］认为洗心汤通过提高小鼠海马突触功能蛋白及受体表达来改善APP/PS1双转基因小鼠的空间学习记忆功能。

2 中药有效成分与APP/PSI双转基因AD鼠

2.1 姜黄素 姜黄素是从多年生草本植物姜黄、郁金、莪术等的根茎中提取，有特殊的味道和芳香的酚类色素［20］。滕志鹏等［21］给予APP/PS1双转基因鼠姜黄素饲料喂养6个月，观察海马组织中三磷酸腺苷结合盒转运子 A1（ABCA1） 和载脂蛋白 A1（apoA1）的表达及血清中总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）含量的变化，姜黄素可能通过增加ABCA1表达、升高apoA1和HDL含量降低胆固醇水平起到干预的作用。党惠子等［22］给予 3月龄APP/PS1双转基因小鼠姜黄素灌胃3个月，观察姜黄素对转基因小鼠及海马葡萄糖转运子 1（GLUT1） 和GLUT3表达的影响，姜黄素可改善APP/PS1双转基因小鼠的空间学习记忆能力。

2.2 石菖蒲活性成分 石菖蒲属天南星、菖蒲属禾草状多年生草本植物，其主要活性成分为β-细辛醚和丁香酚。张春霞等［23］给 3月龄 APPswe/PS1dE9双转基因小鼠石菖蒲活性成分β-细辛醚和丁香酚连续用药4个月，观察大脑内海马皮层APP表达、海马CA1区神经元及神经突触超微结构的变化，结果显示β-细辛醚和丁香酚可以抑制APP的过量表达，对与学习记忆密切相关的突触有一定的保护和修复作用。

2.3 远志提取物 远志属养心安神药，有安神益智之功。帅智峰等［24］给予 4月龄 APP/PS1双转基因小鼠远志皂苷灌胃2周，观察海马神经细胞线粒体膜电位及相关指标，远志皂苷可能通过调控线粒体功能保护海马神经元。陈玉静等［25］给予 APP/PS1双转基因小鼠远志皂苷元 3个月，观察突触相关蛋白 PSD-95和Shank-1的表达，远志皂苷元能够增加APP/PS1双转基因小鼠PDS-95和Shank-1的表达改善突触功能。

2.4 二苯乙烯苷 二苯乙烯苷是中药何首乌主要成分之一，外观呈棕红色粉末状，是一种多羟基酚类化合物。杨晓颖等［26］给予 3月龄 APP/PS1双转基因小鼠二苯乙烯苷灌胃60 d，观察脑组织中APP、PS1mRNA的表达，结果显示二本乙烯苷可对阿尔茨海默病起到一定防治保护作用可能与APP、PS1基因收到明显抑制有关。杨晓颖等［27］给予 3月龄 APP/PS1双转基因小鼠二苯乙烯苷灌胃 60 d，观察小鼠海马神经元的一般结构及脑组织APP蛋白和分拣蛋白相关受体（SORL）1的表达，二苯乙烯苷可能通过促进 SORL1mRNA生成、抑制APP异常代谢、减少老年斑的生成等来治疗AD。

此外，表没食子儿茶素没食子酸酯可能通过减轻IRS-1磷酸化水平来减轻APP/PS1小鼠海马胰岛素抵抗［28］达到干预治疗 AD的目的。雷公藤甲素抑制 Aβ的产生和 SP形成，或可用于 AD的治疗［29］。

3 展望

AD复杂的病因及发病机制给人类带来了极大的挑战，给人们的工作和生活带来了极大的不便，但这些挑战与困难也更坚定了人们战胜并克服它的决心，西药在治疗AD上主要是通过胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体阻断药、改善脑代谢和脑循环药物、钙通道阻滞药等，治疗并没达到预期效果，因此需要寻求一种有效的解决方式。

近年来随着科学研究的不断进展，中医药在治疗AD方面具有多靶点、多方式、多途径的特点，加大中医药在该领域的研究力度，潜心于这方面的研究，也许会给人们带来意想不到的惊喜。APP/PS1双转基因鼠虽已较大范围的应用于该领域的研究，转基因鼠虽给人们的研究带来了极大地便利，但转基因毕竟是转基因，和患者本身或者说病例本身是有差距的，仍有很多地方是不够成熟的，最基本的比如说小鼠月龄的选择，人们应根据自己研究课题的需要，合理选用不同月龄的转基因鼠，而不是人云亦云。转基因小鼠是人类研究AD这一疾病发展的趋势与潮流，中医药也逐渐被世界范围内认可，这两者的结合会是AD患者的福音、人类的福音。我们相信，随着中医药在该领域研究的不断深入，一定会给AD的研究带来极大地改变，甚至会是里程碑式的进展。