内分泌干扰化学物对女性生殖健康的影响

郭 悦，董广柱，杜桂珍*

（南京医科大学公共卫生学院，江苏 南京 211166）

内分泌干扰化学物（EDCs）在日常生活中广泛存在，日用护肤品、杀菌防腐剂、除草杀虫剂、工业三废、汽车尾气中都有它的身影。它们可造成女性下丘脑、垂体、乳腺、子宫、卵巢和内分泌系统的多重损害，诱发多种不良结局和并发症，这种伤害几乎横跨了女性生命的各个阶段,从胚胎发育期开始，到青春期、育龄期以及绝经期。EDCs的生物效应机制主要为两种：与激素竞争结合相应的内源性激素受体，从而产生拮抗激素作用，导致机体功能障碍；干扰内源激素及其受体的合成、代谢和转运，引起内分泌功能障碍。由于对女性生殖力的评判缺乏生物标志物，本文以生殖激素水平、卵巢储备功能、试管婴儿结局、妊娠时间为评估点，阐明代表性EDCs双酚A（BPA）、邻苯二甲酸酯类化合物（PAEs）、三氯生（TCS）对女性生殖功能的影响。

1 BPA

BPA广泛用于聚碳酸酯塑料、牙科密封胶、罐头食品包装的环氧树脂内层等产品制造中。人类日常主要通过食物接触到BPA，少数也可通过皮肤接触。虽然BPA的半衰期很短，几乎24小时内可完全从尿液排泄，但长期接触大剂量的BPA也会导致体内过度吸收，产生毒性反应。由于BPA与雌激素的化学结构类似，在体内可以激活受体产生雌激素效应，对女性生殖系统造成不利影响。

目前关于BPA与女性生殖功能的关系研究比较深入。在“环境与生殖健康研究”（EARTH Study）中，研究者在两组研究对象（n1=84,n2=174）的排卵期当天两次收集尿样并检测尿中BPA浓度，结果发现女性尿中BPA浓度与血清雌二醇水平、成熟卵母细胞数以及正常受精卵母细胞数呈负相关，还发现尿液中高浓度的BPA与胚胎着床率的下降呈正相关[1]。关于女性BPA暴露对辅助生殖结局包括着床、妊娠以及活产的负面影响，最近在一项人数更多（n=256）的队列研究中还未能得到定论。但EARTH研究最新发现，对于不吃大豆类食物以及每日叶酸摄入量＜400 μg的女性，尿BPA水平越高，胚胎着床率、妊娠率和活产率越低；对于摄入足够量的大豆和大量叶酸的女性则没有此关联[2]。

针对尿BPA浓度与女性生殖功能之间的关系，目前更多的是选择有生育障碍并寻求怀孕的夫妻为研究对象。在一项名为“环境与生育率的纵向调查研究”（LIFE Study）中，Buck Louis团队发现女性BPA暴露水平与妊娠时间无明显关联；在一项以2001名加拿大孕妇为研究对象的回顾性研究中，Jukic团队也得出了同样的结论。此外，BPA暴露也与多囊卵巢综合征（PCOS）密切相关。PCOS是生育期妇女最常见的一种疾病，由体内内分泌及代谢异常所致，主要表现为月经周期不规律、不孕、痤疮、多毛等并伴有促性腺激素释放激素分泌异常和雄激素水平过高，影响卵泡的正常发育，会造成患者排卵障碍，难以受孕。大量研究表明EDCs的暴露会导致卵巢生理功能受损，影响PCOS疾病的发生发展。通过将猪卵母细胞暴露于BPA环境进行体外培养，发现BPA可通过干扰细胞周期来抑制猪卵母细胞的成熟。卵巢是EDCs的主要靶点之一，动物实验发现，早期暴露于BPA，可干扰下丘脑-垂体-卵巢轴，影响类固醇激素的合成和分泌，在成年期导致PCOS样症状。2011年Kandaraki等对血清BPA水平与PCOS之间的关系进行了病例对照研究，结果显示PCOS患者的血清BPA浓度显著高于正常排卵的健康女性[3]。最近，一项以268名被诊断为PCOS的中国不孕不育妇女为对象的研究发现，女性体内的窦卵泡计数与尿中BPA浓度水平呈显著负相关。

2 PAEs

PAEs主要分为两类：高分子量PAEs主要作为塑化剂用于地板壁纸、食品包装和医疗器具等；低分子量PAEs主要是以溶剂的形式添加于化妆品和护理用品。人类可通过食物摄入、呼吸道吸入、皮肤接触和医疗接触等途径暴露于PAEs。最新调查显示，中国PAEs的平均暴露水平为23～159 μg/kg/d，其中邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）占主要比例，且由于女性在日常生活中会更多地使用化妆品和洗护用品，她们会比男性更易暴露于高水平的PAEs中。

越来越多的人群证据揭示了PAEs对女性生殖功能有着显著的负面效应。Hauser团队在进行体外受精后，发现女性尿中DEHP、邻苯二甲酸二异癸酯（DiDP）代谢物浓度与成熟卵母细胞总数呈负相关；邻苯二甲酸二异壬酯（DiNP）、DiDP代谢物浓度越高，受精率越低；接触DEHP越多，怀孕率和活产率就越低[4]。另外有研究通过新型窦卵泡培养系统发现，将窦卵泡暴露于1000 μg/mL的邻苯二甲酸二丁酯（DBP）环境中168小时后，停留在DNA合成前期的卵泡数量增加，合成期和合成后期卵泡数量减少，细胞周期调节受到明显干扰，卵泡闭锁增加，排卵和甾体激素合成受到影响[5]。选择生育力低下的女性为研究对象，PAEs尤其是高分子量PAEs对女性生殖功能的负面影响较为明显，但对于自然受孕的女性，最近的三项研究（LIFE、MIREC、EPS）均未发现尿PAEs浓度与妊娠时间之间有关联。

近年来，研究人员还发现PAEs与子宫内膜异位症的发生有关。Kim等通过体外细胞实验发现，经过DEHP处理的子宫内膜细胞活力增加，证明PAEs可以促进子宫内膜异位症的发生[6]。Cobellis等人通过将子宫内膜异位症患者与健康人群进行病例对照研究发现，子宫内膜异位症患者血清中的PAEs含量明显高于正常人，提出PAEs暴露可能是子宫内膜异位症发生的一个高危因素[7]。Reddy等也发现子宫内膜异位症患者血液中PAEs的浓度远高于正常女性。

3 TCS

TCS是一种脂溶性酚类化合物，广泛用作牙膏、肥皂等个人护理产品中的广谱抗菌剂，人群主要通过皮肤和经口途径暴露于TCS。有限的实验证据表明TCS有抗雌激素或抗雄激素效应，并对女性生殖健康造成负面影响。

目前只有LIFE和MIREC两个人类研究探讨了女性尿TCS水平与生殖力之间的关系，且两个研究结果并不一致。LIFE研究未得到TCS浓度与妊娠时间之间的关系。相反，以加拿大孕妇为研究对象的MIREC研究发现孕妇前三个月尿中TCS浓度越高，妊娠时间越长[8]。但此研究存在缺陷，研究人员采用妊娠期前三个月的TCS浓度作为整个孕期女性TCS暴露程度的代表值，忽略了该物质在孕期不同阶段的代谢变化和孕期的生理改变。此外，Lange等发现女性体内TCS浓度增加与卵母细胞生成量的降低相关联。

4 结 语

虽然目前关于EDCs与女性生殖健康关系的研究越来越多，但大部分都是以雌鼠为代表的哺乳类啮齿动物为研究对象，且实验剂量远大于人群暴露水平，这样的实验结果难以类推到人群，因此我们需要更多的流行病学前瞻性调查和大量的临床资料数据。人群EDCs的暴露是一个长期的过程，早在胚胎期就面临着暴露，但目前的研究大多是针对育龄期女性的生殖危害，因此要全面探讨EDCs对女性生殖的影响还应包括从宫内暴露开始到青春期、育龄期等成年的各个阶段。随着认识的深入，人们也意识到人群接触EDCs并不是单一物质的暴露，而是多种物质的复合暴露，目前EDCs混合暴露对女性生殖的负面影响仍然是一片待探索的领域。基于大量证据表明上述EDCs是具有雌性生殖毒性的，BPA替代物如双酚S、双酚F以及PAEs替代物环己烷1,2-二甲酸二异壬基酯（DINCH）在逐步投入市场，但最新研究表明这些物质并非更加安全，它们对女性生殖系统的长远影响仍需进一步探究。