胆汁淤积性肝病的规范化诊断

洪佳，吴晓宁，尤红

胆汁淤积是指胆汁形成、分泌或排泄障碍，不能正常流入十二指肠而逆流入血的病理状态。肝内外各种原因导致的以胆汁淤积为主要表现的肝胆系统疾病统称为胆汁淤积性肝病。胆汁淤积性肝病病因复杂，诊断困难。一般来说，胆汁淤积性肝病预后较好，但当病情较重、病程较长、发生在易感人群时，疾病可进展为肝硬化、肝癌，甚至死亡。对疾病进行正确的危险度分层对临床实践具有重要的指导意义[1]。本文将重点介绍胆汁淤积的规范化诊断，以帮助临床医师更好地管理疾病。

1 重视胆汁淤积的规范化诊断

长期以来，胆汁淤积性肝病的病名和诊断存在诸多问题，缺乏规范和统一，可能影响具体的治疗方案的制定和临床预后判断，同时影响了人们对疾病进一步认识和研究。2009年欧洲肝病学会（EASL）、2015年中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会联合中华医学会感染病学分会相继制定了胆汁淤积性肝病诊疗指南，均推荐将碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超过正常上限的1.5倍，且γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）超过正常上限的3倍作为诊断淤积性肝病的标准[2，3]。

规范胆汁淤积的诊断，以对患者的疾病进行正确的评估，制定恰当的诊治策略，将有利于对疾病的研究和国际交流。

2 胆汁淤积性肝病的诊断需区分肝内外淤积部位

根据胆汁淤积发生的部位不同，胆汁淤积可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积与肝细胞功能障碍或肝内胆道病变有关。胆汁淤积性肝病以肝内胆汁淤积多见，但不限于肝内疾病。在临床工作中需明确区分具体的淤积部位。

根据细胞学损害的部位不同，可将肝内胆汁淤积分为肝细胞性、胆管细胞性和混合性。肝细胞性胆汁淤积的病因主要包括病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、妊娠期肝内胆汁淤积、遗传性疾病和各种原因所致的肝硬化等。胆管细胞性胆汁淤积主要包括自身免疫性肝病、药物性胆管病、管壁发育异常和各种原因所致的继发性硬化性胆管炎等。混合性胆汁淤积则指肝细胞和胆管细胞均有损害。

肝外胆汁淤积的病因主要包括胆管结石、肿瘤、胰腺疾病、胆管寄生虫病和先天性肝外胆管闭锁等。由于原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）可累及肝内外胆管，故PSC也可表现为肝外胆汁淤积。

3 胆汁淤积性肝病的诊断病因不同，标准不一

尽管国内外诊断胆汁淤积的标准较为一致，但这些标准仍存在缺陷，不适用于所有类型的胆汁淤积性肝病。不同病因所致的胆汁淤积发病机制有所不同，临床表现差异较大，胆汁淤积在各个疾病中的诊断标准及具体指标不易统一。

根据受损靶细胞的不同，可将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型三类。目前，胆汁淤积型药物性肝损伤有较明确的定义，即ALP≥2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R值（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）≤2[4]。ALP可能是药物性肝损伤患者肝功能持续异常的独立预测因素[5]。在妊娠期肝内胆汁淤积患者，指南推荐将空腹血总胆汁酸≥10 μmol/L作为主要的诊断标准之一[6]。病毒性肝炎出现胆汁淤积时，血清胆红素升高较ALP和GGT更为突出，故病毒性肝炎防治方案中将胆红素纳入了胆汁淤积的诊断标准[7]。目前，胆汁淤积性肝病是否需要一个明确且适用于不同病因的统一的诊断标准，值得研究。

4 诊断胆汁淤积需综合多种血清学检测

胆汁淤积性肝病的诊断依赖于详细的病史询问、查体和辅助检查。常用的检测胆汁淤积的生化指标包括ALP、GGT、胆红素、胆汁酸等。

ALP和GGT均表达于肝细胞膜和毛细胆管绒毛上，ALP主要分布于毛细胆管，而GGT分布于整个胆管系统。胆汁淤积早期可表现为ALP和GGT升高，治疗后ALP的下降与疾病的临床结局相关[8]。目前，国内外指南均仅纳入ALP和GGT作为诊断胆汁淤积的标准，但该标准具有一定的局限性。如在病毒性肝炎胆汁淤积时，ALP和GGT升高并不显著。在PSC患者，ALP水平波动较大，一部分患者血清ALP水平可能是正常的[8]。

总胆汁酸在肝内合成，并由肝细胞分泌至胆管，最终进入十二指肠。在胆汁淤积性肝病患者，胆汁酸可有不同程度的升高，可作为早期诊断胆汁淤积的血清标志物。研究显示，高水平的胆汁酸可致肝细胞损伤，引发炎症和氧化应激反应，最终导致肝脏纤维化和肝硬化[9]。总胆汁酸是诊断妊娠期肝内胆汁淤积最常用的指标[6]，其灵敏度高，且与胎儿围产期结局密切相关[10]。但在其他原因所致的胆汁淤积性肝病患者，胆汁酸的诊断价值有限，并未纳入到诊断标准中，可能与检测方法未标准化或其特异性不高等原因相关。

在胆汁淤积性肝病进展时，胆汁排泄障碍，可表现为胆红素的升高，以结合胆红素升高为主。血清胆红素水平可较好地反映胆汁淤积的程度[2]，且与疾病的预后密切相关。血清白蛋白、凝血酶原时间国际标准化比值等反映肝功能的血清学指标在反映胆汁淤积程度方面准确性不如胆红素[11]。在单纯性胆汁淤积时，谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平一般不高。当胆汁淤积导致肝细胞损伤时，也可出现ALT和AST升高。

另外，病毒学检测、免疫学检查等对于胆汁淤积性肝病的病因诊断具有重要的价值。当胆汁淤积怀疑有嗜肝病毒或非嗜肝病毒感染时，需完善相关病原学检查。血清抗线粒体抗体阳性对原发性胆汁性肝硬化（PBC）具有高度的诊断特异性，抗核抗体阳性或抗核体蛋白抗体（抗SP100抗体）、抗核孔膜蛋白抗体（抗GP210）阳性时，对PBC的诊断亦具有一定的意义[12]。在PSC患者，可检测出多种自身抗体阳性[13]，但通常这些抗体的特异性较差，诊断价值不大。血清IgG4≥135 mg/dl是诊断IgG4相关疾病的要点之一。血清IgG4≥2ULN可更准确地鉴别IgG4相关硬化性胆管炎与PSC或胆管癌[14]。还可完善血清铁、铁蛋白、铜蓝蛋白、基因检测等以明确有无相关疾病。

5 影像学检查可有效区分肝内外胆汁淤积，并能评估肝纤维化程度

胆汁淤积的诊断需明确胆汁淤积的部位。常用的区分肝内外胆汁淤积的检查方法包括腹部超声、磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）等。

腹部超声作为初筛肝内外胆汁淤积的一线检查方法，具有操作简单、无创等优点，但结果受操作者技术水平的影响，对胆管下端或壶腹部病变的诊断效能有限。ERCP是诊断肝外胆道梗阻的金标准，可在检查的同时治疗和解除胆道梗阻。但由于其为有创操作，存在并发症风险，临床应用受限。EUS和MRCP作为无创诊断技术，对诊断胆道系统疾病均具有较好的准确性。MRCP诊断胆道系统疾病的敏感性和特异性与ERCP相当[8]。EUS诊断的特异性与MRCP相当，敏感性可能较MRCP更佳[15]。因此，在不确定是否需要内镜干预时，一般指南推荐首选MRCP或EUS评估肝外胆道梗阻情况[3]。如临床表现与肝外胆汁淤积不符，且腹部影像学检查无明显异常，可进一步考虑是否为肝内胆汁淤积。

胆汁淤积性肝病可进展成肝纤维化或肝硬化。多种影像学方法在量化肝纤维化方面具有较好的应用前景，近年来发展较快。瞬时弹性成像（tran-sient elastography，TE）以弹性成像技术为基础，操作简单，应用广泛。TE诊断胆汁淤积性肝病患者肝纤维化程度准确性较好[16]，对疾病长期预后的评估也有一定的意义。另外，无创诊断技术，如声辐射力脉冲成像、磁共振弥散加权成像等亦可用来评估肝纤维化及疾病进展[16]。通过上述手段不能明确诊断时，可行肝组织病理学检查进一步评估。

6 小结

引起胆汁淤积性肝病的病因较多，临床表现多样，有时诊断困难。在诊断胆汁淤积时，首先需明确胆汁淤积的诊断标准，判断是否为胆汁淤积。另外，在诊断胆汁淤积时，需结合血生化指标、病毒学检查、免疫学检查和各种影像学检查，明确胆汁淤积的部位和病因，规范胆汁淤积性疾病的诊断，以指导正确治疗。

2019年第5期继教园地单项选择题

1.肝内胆汁淤积可以累及的胆管不包括（）

A.毛细胆管 B.细胆管 C.小叶间胆管 D.间隔胆管

2.可以同时导致肝内和肝外胆汁淤积的疾病是（）

A.原发性胆汁性胆管炎 B.原发性硬化性胆管炎

C.胆石症 D.胰腺癌

3.肝细胞性胆汁淤积的病因不包括（）

A.病毒性肝炎 B.酒精性肝炎

C.妊娠肝内胆汁淤积 D.原发性胆汁性胆管炎

4.反映胆汁淤积最为敏感的生化指标是（）

A.碱性磷酸酶 B.直接胆红素 C.总胆红素 D.总胆汁酸

5..判断肝外胆汁淤积最准确的手段是（）

A．腹部超声 B.超声内镜 C.MRCP D.ERCP

6.下列哪种疾病不会导致肝内和肝外胆管扩张（）

A．胆石症 B.原发性胆汁性胆管炎

C.原发性硬化性胆管炎 D.IgG4相关疾病

7.哪种疾病相关胆汁淤积以直接胆红素增加为主（）

A.药物性肝损害 B.病毒性肝炎

C.原发性胆汁性胆管炎 D.胆管癌

8.有助于原发性胆汁性胆管炎诊断的抗体不包括（）

A.抗线粒体抗体 B.抗SP100抗体

C.抗平滑肌抗体 D.抗核空膜蛋白抗体

9.兼顾治疗肝细胞性和胆管细胞性胆汢淤积的药物是（）

A.熊去氧胆酸 B.S-腺苷蛋氨酸C.考来希胺D.奥贝胆酸

10.妊娠期肝内胆汁淤积的治疗首选（）

A.熊去氧胆酸 B.S-腺苷蛋氨酸

C.糖皮质激素 D.茵栀黄口服液