老年人肌少症发病机制及干预措施研究新进展

目前,老年人肌少症越来越受到重视,其定义是渐进性和全身性的骨骼肌质量和强度的丧失,伴有身体残疾、生活质量降低和死亡等不良后果的风险增加。多年来研究发现,人体衰老、激素、营养等均和肌少症发病相关。据报道,60～70 岁人群中肌少症的患病率约为5%～13%,估计在80 岁以上老年人中可增加至11%～50%[1]。该病不仅造成老年人跌倒风险上升、生活质量下降以及死亡率升高,也给社会带来巨大的经济压力。本文对肌少症机理以及干预措施新进展进行综述,以进一步加深对肌少症及其干预手段的认识,从而对其进行有效的预防和治疗。

1 衰老及神经系统

衰老是一个不可逆转的过程。随着年龄的增长,骨骼肌线粒体内三磷酸腺苷(ATP)产生的效率和ATP产生需氧量的比值降低,骨骼肌线粒体氧化磷酸化能力受损,可影响肌肉性能,导致老年人肌肉运动能力及身体活动性下降,使老年人更有可能发生失能[2]。肌肉这种生物能量衰竭的现象可能不是一个单独的因素导致的,更可能是一个恶性循环过程,涉及到细胞内氧化剂产生、线粒体损伤、线粒体DNA(mtDNA)的大量损耗以及机体线粒体质量控制(MQC)缺陷等方面。

肌肉的收缩-舒张活动主要由神经系统支配。这一过程中,当大脑中多巴胺能神经系统中的多巴胺水平降低时,会导致神经冲动减少,当前额叶皮层和基底神经节网络的连接变化时,会导致神经系统对运动规划不完善。这两种情况均可导致大脑的中枢神经运动信号向下传导时对于脊髓中枢神经的驱动力下降,最终使得肌肉活动减少。而周围神经系统中运动单位的重组和运动神经元的炎性变化则导致了肌肉动作电位的传导速度减慢以及振幅减弱。神经-肌肉接头(NMJ)处的重塑会直接导致肌肉损伤[3]。所以当支配肌肉的神经系统发生如上的变化时,整个机体对于肌肉的刺激变少,肌肉质量变少、肌肉力量减弱、身体活动能力下降,进入恶性循环,从而加快肌少症发生,影响老年人的生活质量。

众所周知,运动可以延缓衰老。研究发现,体育锻炼不仅可以增加肌肉质量,减少体内脂肪,提高肌肉力量、耐力,还可以改善免疫功能和心血管系统功能。有氧运动可以促进骨骼肌中线粒体ATP的产生,改善身体代谢和心血管功能;还有助于线粒体代谢功能的恢复,减少分解代谢基因的表达,增加肌肉蛋白质的合成[4]。而另一种运动形式——抗阻运动则对提高肌肉质量和肌肉力量有很大的优势,也是目前研究较多的运动形式。抗阻运动可以通过改善老年人NMJ处发生的年龄相关的去神经改变[5]，促进肌肉合成代谢[6]，影响体内免疫系统及炎性反应[7]等来提高肌肉质量、肌肉力量以及身体活动能力,从而对肌少症的防治有极大益处。目前,国外专家学者已经给出了如何科学设计抗阻运动来对肌少症进行预防和管理,但由于我国老年人对肌少症认识不足,同时缺乏临床指导的专业人员,现仍没有具体的指南和干预措施。

2 营养

食物中营养成分,包括蛋白质、亮氨酸和维生素D等的缺乏和肌少症的高发病率相关。成年人饮食中摄入蛋白质的量和体内肌肉蛋白质量呈正相关,合理的蛋白质摄入可以更大程度地刺激肌肉合成蛋白质[8]。而蛋白质中的支链氨基酸,尤其是亮氨酸的血浆浓度增加,可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路,从而通过降低肌肉蛋白质的分解来维持肌肉蛋白质含量[9]。所以摄入富含亮氨酸等支链氨基酸的优质蛋白质,如乳清蛋白及其他动物蛋白,有益于肌少症的预防。总的来说,由于国民经济的提升,目前大多数老年人能保证推荐蛋白量的进食,但是是否摄取越多的蛋白质对骨骼肌改善越有利,是否有上限值,值得进一步探究。同时,由于老年人常集多种慢性病于一身,且随着衰老,消化吸收能力下降,如何提升其胃肠吸收能力,加强蛋白质摄入,也是将来需要研究的问题。随着人们对肠道菌群的关注日益加深,相关学者提出肠道菌群-肌肉轴的设想,由于肠道菌群的组成和营养摄入及体育锻炼相关,所以肠道菌群有作为营养摄入和增加肌肉质量、力量的媒介的功能[10]。因此,研究肠道菌群的构成,可能会对改善老年人肠胃功能及吸收能力有益。

目前最新的进展是ω-3脂肪酸对肌少症的作用。代谢综合征、2型糖尿病、癌症和慢性肾功能衰竭等都能激活身体的免疫系统,导致身体处于低度炎症状态,而这种慢性低度炎症状态可以通过体内信号传递,使得肌肉蛋白质合成减弱,分解加速,最终诱导肌肉质量的损失[11]。而在各种人类和动物研究中,ω-3脂肪酸具有抗炎作用,可以减轻全身低度炎症,在合成代谢刺激(如进食和体育锻炼)中可以提高肌肉蛋白合成速率,改善肌肉质量下降的情况,目前推荐3 g/dω-3脂肪酸剂量可能有利于改善身体功能、肌肉质量和强度[12]。但是ω-3脂肪酸在人体内不能合成,目前多从深海鱼油中得到,极为不易,且价钱较高,所以应用较少,但随着对其分离纯化技术等的提高,将来能更广泛应用到临床上,发挥其应有的作用。

关于维生素D在老年人身体机能中的作用越来越受到重视。多项国内外研究发现,血清25羟维生素D[25(OH)D]不足与老年人低体力、低活动度、低肌肉力量密切相关。但近期一项关于社区老年人维生素D补充对其肌肉力量和活动能力的Meta分析提到,无论是否和钙补充剂配合,维生素D给药后试验者肌肉力量并没有改善[13]。所以对于维生素D在肌肉方面的作用可能还需要进一步研究证实。

其他的营养素,如肌酸、维生素E等其他抗氧化剂还在进一步研究中。

3 激素

目前很多证据表明,体内各种激素和肌少症相关。脱氢表雄酮(DHEA)具有抗衰老和促进蛋白质合成的作用,老年人体内的DHEA水平逐渐降低,可能影响肌肉的力量和质量[14]。性激素中,睾酮能够激活卫星细胞,增加其增殖,引起骨骼肌肥大；雌激素可以改善骨骼肌对合成代谢刺激的敏感性,维持骨骼肌蛋白含量,从而增强肌肉质量和强度,抵消骨骼肌的退行性变化[15]。多项动物实验证明,循环中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可以提高受伤骨骼肌的功能恢复能力、减少肌肉收缩损伤的易感性、提高骨骼肌耐力和收缩功能。现在越来越多的研究证实,胰岛素和肌少症间的关系密不可分。老年2型糖尿病病人与血糖正常的同龄老年人相比,其腿部肌肉质量、四肢骨骼肌质量(ASM)、肌肉力量及身体活动能力均较低,且随着衰老的进程,这些改变加速发生,这可能与糖尿病病人体内胰岛素抵抗,导致机体对食物摄入的反应钝化更加明显,从而使肌肉蛋白质合成减少有关[16]。

激素作用具有双面性,使用激素进行治疗和干预会对身体产生很多的不良反应,且激素替代疗法会影响本身激素的分泌及平衡,所以目前尚未有明确的关于激素治疗肌少症的指南共识。但是,因为老年人血清睾酮水平常降低(≤300 ng/dL),所以补充睾酮水平,将睾酮浓度保持在正常范围(400～700 ng/dL)时,会改善老年人的肌肉质量和肌肉力量[17]。激素治疗的不良反应大多轻微,但还是要注意,如男性化、睡眠呼吸暂停、血栓形成、外周性水肿、男性乳房发育症以及前列腺癌的风险。目前比较有前景的是选择性雄激素受体调节剂(SARM),由于其对骨骼和肌肉组织具有选择性,可对心血管系统、前列腺、乳房和头发的有害作用降至最低。

使用肌肉生长抑制素抗体可以增加肌肉质量,同时使得肌肉力量得到轻微提升[18]。近两年已有关于肌肉生长抑制素抗体的临床试验,其在提升肌肉质量方面表现满意,但对于肌肉强度和功能的说服力较差。

4 睡眠

近期,一篇关于睡眠对肌肉作用的综述中提到,年龄相关的慢波睡眠时间变短、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等都可以影响肌肉合成代谢和分解代谢。研究发现,OSA主要对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)以及葡萄糖等有影响。在细胞水平,年龄相关的睡眠障碍可以通过抑制合成代谢激素的级联反应、增强骨骼肌的分解代谢而干扰肌肉合成。所以改善老年人睡眠障碍可能是保护或恢复老年人肌肉健康的新方法,值得进一步研究[23]。

5 结语

尽管现在国内外对于肌少症的认识逐步加深,相关研究正在进展,但是在肌肉减少症管理方面尚处于早期阶段。某些建议已经可以在临床实践中应用,如做好知识宣教,加强社区居民对肌少症的认识;鼓励国民参与体育锻炼,增强体质;保证营养,同时着重关注肌少症相关营养摄入。虽然没有明确证据提出吸烟和酗酒对肌肉的直接影响,但改善生活习惯对身体健康有诸多有益影响,所以形成健康的生活习惯对于提升生活质量有极大作用。另外,维持维生素D和睾酮浓度在正常范围可能对肌少症有益;同时,健康的睡眠模式,可能有助于控制肌少症。