超声造影技术在脑灌注成像中的应用及进展

程令刚 何 文

(首都医科大学附属北京天坛医院超声科，北京 100160)

脑组织灌注是指单位时间内通过脑组织的血流量，是评估脑组织微循环的常用指标。卒中、癫痫、阿尔茨海默病及颅内占位性病变的患者常伴随脑灌注的改变，其在颅内疾病的早期诊断、辅助治疗以及预后分析等方面至关重要。

目前已有多项评价脑组织灌注的成像技术，主要包括：正电子发射断层扫描(positron emission tomography ，PET)、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography， SPECT)、氙增强计算机断层扫描(xenon enhanced computed tomography， XeCT)、CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging， CTP)、动态磁敏感对比增强磁共振灌注成像(dynamic susceptibility contrast enhanced magnetic resonance perfusion imaging， DSC)等。其原理都是依赖不同的数字成像技术对各种示踪剂进行显像，从而获得脑组织的脑血流量及脑血容量等信息，评估脑组织的灌注状态。CT及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)检查价格昂贵，且检查过程繁琐，无法进行反复检查及实时监测。

超声造影具有便携、实时、安全等优点，并且可以反复检查，也可以对患者进行床旁实时监测。其应用为脑灌注的评估提供了一种简单有效的方法。

1 超声造影技术检测脑灌注的原理

超声造影是通过声学造影剂使背向散射信号增强，提高检测信号的信噪比，对超声造影剂微泡进行显像，从而对正常及病变组织的血流灌注情况进行分析。超声造影技术是基于造影剂与生物组织的声阻抗特性存在差异，在声辐射作用下组织不被压缩，产生的回波信号与超声探头发出的脉冲信号相位一致，且组织回波信号随探头脉冲发射相位的改变而改变，这种现象称为镜像变化；而微泡在声辐射作用下是可压缩的，形成非线性振动，气泡的非线性振动产生除基频之外的高次谐频的散射声波，从而形成一系列相位及振幅不同的脉冲波，探头接受所有的回波信号后将组织产生的相位一致的回波信号进行转换叠加为零，而微泡产生的非线性回波信号得以保留，并通过数学模型对这部分回波信号进行精确计算，从而增强图像的空间分辨率，获取更加清晰的图像[1-2]。

目前此类技术主要包括脉冲反向造影剂谐波成像(pulse inversion contrast harmonic imaging，PICHI)、能量脉冲反向造影剂谐波成像(power pulse-inversion contrast harmonic imaging，PPICHI)、微泡破坏成像(microbubble destruction imaging，MDI)、时间方差成像(time variance imaging，TVI)等，通过对感兴趣区谐波信号的变化绘制时间-强度曲线(time-intensity curve，TIC)，并分析曲线得到不同的参数，对组织灌注情况进行定量分析，常用的评价参数有：达峰时间(time to peak, TTP)，峰值强度(peak intensity, PI)，峰宽(peak width, PW, 90%最大强度的曲线宽度)，平均通过时间(mean transit time,MTT)，峰值信号增强(peak signal increase，PSI)，曲线下面积(area under the curve, AUC)，曲线上升支斜率(wash in slope, WIS)等[3]。

2 目前超声造影评估脑灌注的临床应用

2.1 正常脑组织超声灌注显像

最早从20世纪80～90年代Schoning等[4]和Leopold等[5]通过对正常人群进行多普勒超声检查，测量双侧颈动脉及椎动脉血流量，并进一步评估脑血流量改变，研究表明颈内动脉血流量的变化能够反映脑血流量的改变，适用于重症患者的床旁检查，实时监测脑血流量变化；我国也有学者研究[6]表明双侧颈内动脉血流速度差与CT脑灌注成像具有显著相关性，可提示颅内早期低灌注的可能。但以上研究通过颈动脉及椎动脉检查仅能评估一侧或双侧大脑半球的脑血流量，而对于局灶性脑血流灌注的变化无法进行评估。于是有学者[7-8]通过超声造影技术对脑组织灌注状态进行研究，从而评估特定区域脑组织的灌注情况。如Postert等[7]通过对12位健康人进行检查，研究显示经颅超声造影能够在同侧丘脑及大脑中动脉供血区获取良好的血流灌注图像，并对其血流灌注状态进行了半定量分析。Meves等[8]通过爆破后成像(contrast burst imaging，CBI)及TVI技术对正常人脑灌注进行研究，研究表明超声造影可以对脑组织灌注进行半定量评估，通过超声造影对感兴趣区绘制时间-强度曲线，将TTP、PI和PW等参数同MRI进行对比，结果显示，超声造影参数TTP具有较好的稳定性及相关性，适合作为评估脑灌注状态的指标，而PI值具有高度的深度依赖，且个体差异较大，不适合作为评估脑组织灌注状态的指标。这可能是由于造影剂微泡浓度与成像的光学强度并非线性关系及超声谐波信号随深度增加而衰减等特性造成。另外，此研究结果显示，含有大血管等血供丰富的区域PW值明显高于周围脑组织，这可能是破碎的微泡被其他微泡迅速取代所致，因此PW值与血流量关系密切，PW缩短可能对提示灌注损伤具有一定的价值。以上研究表明，超声造影能够实时检测脑组织血流灌注状态，并对局部脑灌注进行半定量分析。

2.2 颅内占位性病变的超声灌注显影

脑胶质细胞瘤是最常见的原发性神经上皮肿瘤，约占颅内肿瘤的50%，手术是主要的治疗方法，手术原则为最大范围切除肿瘤组织并尽可能保护正常脑组织[9]，术中超声作为一种有效、安全、便携的监护手段在胶质瘤的术前定位、术中引导、术后检查残余等方面被广泛应用[10-12]。灰阶超声在区分肿瘤边界及术后残余等方面存在一定的局限性，而术中超声造影能够通过瘤体和瘤周组织的血流灌注的不同帮助我们区分肿瘤边界及辨别术后肿瘤残余。葛亚娟等[13]对60例胶质瘤患者进行术中超声造影，研究显示，不同级别胶质瘤超声造影表现具有一定的特异性，高级别胶质瘤中表现为快进慢出，而低级别胶质瘤表现为缓慢进入较快消退，并且高级别及低级别胶质瘤TTP均短于瘤周水肿，MTT均高于瘤周水肿；程令刚等[14]通过对88例不同级别胶质瘤的瘤体、周围水肿、周围正常脑组织的增强模式及时间强度-曲线进行分析，结果显示，超声造影能够显示肿瘤与瘤周水肿或正常脑组织的界线；在高级别胶质瘤中，瘤体、瘤周水肿及周围正常组织之间的开始增强时间(time to start enhancement，TTS)、TTP、API值差异均有统计学意义。由于正常脑组织、瘤周水肿及不同级别胶质瘤内的微血管数量、血管内径及血管成熟程度均不相同，因此其血流灌注模式也不尽相同，以上研究结果表明，超声造影能够通过组织的增强程度、增强模式以及绝对峰值强度(absolute peak intensity,API)和TTP等参数对胶质瘤的血流灌注情况进行半定量评估，从而对胶质瘤级别进行初步判断，在一定程度上可区分肿瘤及瘤周水肿，为肿瘤组织的切除及保护正常脑组织提供更多有价值的信息。

2.3 卒中的超声灌注显像

目前，缺血性卒中是我国中老年患者致残、致死的主要疾病之一[15]，卒中患者脑灌注的改变对疾病的治疗及预后分析至关重要，但对于此类疾病的危重患者，CT及MRI等检查手段受限，无法进行反复检查，超声造影可对脑组织灌注情况进行实时监测，弥补了上述不足。前期有研究[16-17]表明，经颅超声造影能够识别缺血性卒中患者的灌注缺损区，为卒中患者脑组织灌注的监测提供了新方法。多项研究[18]结果显示，TTP、β在缺血区域和非缺血区域之间差异有统计学意义；并且将超声造影与磁共振灌注成像进行对比，发现A×β与脑血流量(cerebral blood flow，CBF)之间具有良好的相关性；而峰值强度(PI)由于超声成像的特性限制及个体差异的影响对缺血性脑卒中患者脑组织灌注的评估并不适用。Meyer-Wiethe等[19-20]对缺血性脑卒中患者进行经颅超声造影检查，研究显示，超声造影的TTP值与灌注加权磁共振成像(perfusion-weighted magnetic resonance imaging，PWI)的TTP值具有较好的一致性，并提出以TTP=4.04s作为区分正常脑组织与PWI定义的灌注延迟区域的阈值，其灵敏度为74%，特异度为69%，此研究结果对超声造影半定量评估卒中患者脑组织灌注情况提供了理论依据。

有研究[20-21]表明，缺血性卒中患者再通术后，脑血流量会显著增加，而这种高灌注状态与术后意识障碍密切相关，并且可能影响患者预后，关于超声造影在这方面的研究较少，需要进一步研究超声造影能否评估缺血性卒中患者手术前后脑灌注的改变，并进一步预测其脑灌注改变对患者预后的影响，为临床治疗及预后分析提供更多有价值的信息。

非创伤性脑出血是最致命的卒中类型，年病死率约50%，在全球范围内，其发病率约占全部卒中的10%～15%，而在亚洲占全部卒中的18%～20%[22-24]。脑出血具有如此高的病死率原因尚不明确，但其与脑血流循环改变及脑水肿的形成关系密切[25]。早期Bellner等[26]通过经颅多普勒技术(transcranial Doppler technique，TCD)对脑出血患者颅内动脉的血流动力学改变进行研究，发现脑出血患者健侧与患侧脑血管血流动力学参数存在差异；出血部位的脑血管或大脑中动脉血流搏动指数升高。但这种非特异性的超声改变对诊断脑出血并没有太大价值。有研究[27]通过超声造影技术对犬脑脑出血区域及其边缘组织进行成像，结果表明，超声造影能够准确定位血肿，区分血肿与周围正常脑组织，并有助于辨别血肿周围的水肿带。Kern等[28]将灰阶超声、超声造影及CT进行对比，研究表明超声造影对血肿容积测量更加精准，并且与CT测量的血肿容积具有显著相关性。于腾飞等[29]通过经颅超声造影对颅内血肿及其周围水肿带的灌注状态进行研究，结果显示，血肿周边水肿带区域内存在低灌注，但灌注减低的程度不同，由血肿向外其灌注逐渐增强。超声造影能够清楚显示颅内血肿的位置及范围，并能实时监测血肿的变化及周围脑组织的灌注情况，为疾病的诊断及治疗提供了一种新的检查方法。

目前关于脑出血的研究中，有研究[30-31]显示，血肿周围脑组织会发生缺血，出现与缺血性脑卒中类似的“半暗带”，多通过MR弥散加权和灌注成像对其进行研究，但是各项研究结果存在较大的争议，有研究[31]表明，此区域组织血流减少，处于缺血状态，但仍可以挽救；同时也有学者认为血肿周围并不存在与治疗相关的“半暗带”。是否能够通过超声造影对此区域的灌注状态进行研究，监测是否存在缺血性改变，为临床治疗提供更多有价值的信息？这有待于进行进一步研究。

2.4 创伤性脑损伤的超声灌注显像

创伤性脑损伤是严重创伤患者死亡的首要原因[32]，具有较高的致死率和致残率，对于需要手术治疗的患者提倡术中清除颅内血肿及失活的脑组织[33]，由于术中难以区分挫伤脑组织与正常脑组织之间的界限，常导致术中损伤正常脑组织，从而影响患者预后，而超声造影能够通过组织血流灌注状态帮助患者区分正常脑组织和挫伤脑组织[34]。何文等[35]在术中对32例脑创伤患者进行超声造影检查，研究显示，相比于常规超声检查，超声造影能够更加清晰显示创伤病灶，并且超声造影所测量的损伤面积大于常规超声检查所测量的面积。研究者通过API对脑组织灌注情况进行定量分析，发现API随着脑损伤的严重程度而变化。严重损伤的脑组织API较低，而正常脑组织或轻度损伤的脑组织API较高；Deng等[36]通过对枪击伤后的犬脑组织进行超声造影检查，结果也证实超声造影能够帮助区分坏死脑组织及正常的脑组织。以上研究表明超声造影能够为区分脑组织创伤的严重程度提供重要信息，并帮助术者辨别损伤脑组织和正常脑组织，指导术者保留正常脑组织，改善患者预后。

保守治疗及手术治疗的患者的颅内压及脑组织灌注改变与患者的治疗以及预后息息相关[37]。早期有学者[38]提出，通过TCD检测颅内血流动力学变化，并联合动脉压的改变推测颅内压及脑灌注压，从而对脑灌注进行无创监测。但颅内血流流速及PI值受诸多因素的影响，越来越多的研究者[34，36-37]质疑其实用性，并且有研究者[37-38]指出，脑创伤患者在不同的病理机制下，即便是脑灌注压维持在正常范围内，部分患者的脑组织仍处于缺血的状态。因此仅仅通过常规超声检查无法客观、准确的评估脑创伤患者治疗后脑组织灌注的改变。通过超声造影能否帮助我们监测脑创伤患者治疗后的脑组织灌注改变，并为患者治疗和预后提供有价值的信息？目前这方面研究较少，需要我们进一步研究其可行性及临床价值。

3 局限性及展望

超声造影为评价各种病理状态下脑组织灌注提供了一种新的检查手段，但目前超声造影在脑组织疾病上的应用仍然存在一定的局限性：1)颅骨的遮挡使其探查范围有限。但经颞窗检查对基底节区的显示率较高，而此区域是较重要的功能区也是脑卒中的好发部位，并且此类患者病情较重无法反复进行CT/MR等检查，此时床旁超声造影检查能够对其脑灌注改变进行实时监测；另外对于术中以及术后去骨瓣的患者，没有了颅骨的遮挡，为超声造影检查提供了良好的视野，使我们获取更多有价值的信息，可指导患者的治疗。2)成像平面的局限性，每次注射造影剂仅能对一个成像平面进行观察，而通过三维超声成像能够对病变整体进行显像，但其可行性及实用性需要进一步研究。

综上所述，超声造影作为一种安全、有效、经济、便携的检查方法在评估患者脑组织灌注方面具有良好的应用前景。