当代精准医学的发展思考及未来出路

吴 蓉，王军红

2015年美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学（precision medicine）”计划，此计划要求增加美国医学研究的相关经费，推动个性化的基因组学研究，依据患者个人基因信息为癌症等疾病患者制定个体化治疗方案。随后，又正式推出美国的“精准医学计划”，推动个性化医疗技术的发展［1，2］。 现在，在对精准医学这一新鲜概念热捧和畅想之余，必须审慎地思考其内涵，从更深层次看，必须认真地追溯医学发展之道，破解现代医学发展的瓶颈，真正实现健康中国的战略目标。

1 精准医学的目标

美国政府在2015年初颁布了精准医学计划的详细路线图，即：（1）启动百万美国人的基因组测序并继续实施癌症基因组计划；（2）转变政府职能并建立相关法规标准；（3）鼓励公私合作模式来提高社会参与。学界普遍认为精准医学的核心理念与个体化医学（personalized medicine）并无两样，只不过精准医学更强调遗传信息的分子分型，更依赖现代化的基因测序和生物检测技术，从而实现“量体裁衣”式的预防、诊断和治疗方案［3，4］。

我国医学界对精准医学的快速响应：2015年3月，国家科技部在北京召开了首次精准医学专家会议，提出了符合中国国情的精准医学计划，2016年3月，又正式发布了精准医学重大科技专项的招标指南并启动申报工作，并于6月完成评审公示，共有61个项目获得国家首批资助。项目研究内容涉及蛋白组学技术的开发与分子分型的应用、大规模人群队列建立与研究、大数据管理与资源平台的建设共享等，所研究的疾病谱包括了呼吸系统疾病、代谢性疾病、心脑血管疾病、免疫性疾病、神经精神类疾病、恶性肿瘤和罕见病等［5-7］。客观地讲，中国提出的精准医学计划远比美国丰富，旨在应用高通量分子检测技术、生物信息技术、医学影像技术等，结合大规模人群队列研究的大数据分析，实现精准的疾病分类和诊断，制订个体化的疾病预防和干预方案等。

2 精准医学的发展困境

精准医学实际上是在人类基因组计划完成后，伴随着基因、蛋白质等各种分子生物学技术的快速发展，由个体化医学衍生进化而来。这一点从它的提倡者，美国国立卫生研究院院长Francis Collins在《新英格兰医学杂志》上发表的述评文章可见一斑。2015年4月，《柳叶刀》首先发出质疑，认为精准医学是基于这样的理念，即遗传信息能够准确地解释人体的生理和病理特征，基因能够精确地预测个体生命周期中的发病风险，但事实显然并非如此，“相同的疾病拥有相同的突变”这一假说早已被人类基因组研究彻底推翻。基因对个体未来疾病与健康状况的影响在大多数情况下并不是起决定作用的因素，疾病的发生、发展是受多重因素影响的复杂过程，至少是受遗传和环境因素相互作用的结果。比如肥胖和糖尿病，锻炼频率和饮食习惯就要比遗传因素导致更大的致病风险［8-10］。精准医学的另一个挑战来自肿瘤领域的靶向治疗，它只是根据基因的突变位点杀灭了部分肿瘤克隆细胞，留下的细胞必然会产生耐药和引起复发。此外，精准医学计划的实施要获取如此大规模人群的遗传背景信息，作者不免担忧由此引发的伦理、法律、经济和社会问题。该文最后的结论是，精准医学不是通往健康世界的正确道路，人们更应关注公共卫生和疾病预防。

两个月后，《JAMA》在线发表了题为“seven questions for personalized medicine”的评论文章。作者认为，尽管精准医学有助于更好地理解罕见病和发现新的治疗靶点，但在改进疾病风险预测、促进健康行为转变、降低医疗费用、推动公共卫生发展方面都有其局限性。文章所列举的七大问题与《柳叶刀》刊发的文章有很多相同之处。比如，绝大多数基因突变对疾病风险预测的相对危险度值不超过1.5倍，生活方式的干预往往比这些基因风险信息更加管用。而在肿瘤治疗领域取得的进步以及肿瘤患者总体生存率的提高，很大程度上是得益于人群普查、早期诊断和健康促进等干预措施，而并非是靶向治疗的贡献。精准医学带来的结果很可能是增加患者的就诊次数、检查次数和焦虑情绪，使得医疗费用不断激增［11，12］。

2016年9月，《新英格兰医学杂志》发表了一篇质询个体化肿瘤学局限性的文章。作者提出个体化抗癌药物的研究仍然是一条漫长的道路，而是否存在改善肿瘤患者病情的个体化疗法也是一个值得反思的问题。精准医学对患者和研究者都是非常励志的美好愿景，但应该清晰地告诉患者，个体化抗癌药物不能百分之百治愈或显著提高生命质量，只有精心设计的临床治疗方案才是合适的策略［13-15］。文章给出的理由如下：（1）目前的肿瘤靶向药物只能抑制部分信号转导通路，肿瘤细胞几乎都能通过部分抑制通路的上调、靶基因突变，或替代途径的激活增强对单一分子靶向剂的抵抗力；（2）多分子靶向药物在与其他药物同时作用时毒性太大，因此通过不同药物的组合来完全抑制不同信号通路是行不通的；（3）一些突变可能只出现在所采样的肿瘤细胞中，而其他突变是特定细胞在肿瘤生长和扩散过程中产生。瘤内异质性不仅出现在肿瘤发生的早期，还可能存在于选择性治疗过程中产生。作者强调，肿瘤的异质性是精准医学难以攻克的关卡，也是靶向药物临床疗效十分有限的重要原因。尽管制药公司和研究机构都非常热衷于个体化药物的开发，但分子靶向药物的固有局限性和肿瘤达尔文式进化导致的异质性无疑将限制这方面技术的提高。

3 精准医学的现实反思

精准医学研究的进展无疑是伴随着医学检测、诊断以及现代医学科技，目前尚无有效应对方法的疾病治疗态势的重大进步，其概念实际反映了“精确打击、定点清除”的思维。精准医学的前提假设是建立在确定性基础上，即认定带有共同遗传信息和分子特征的少数群体受益于个性化防治方案。但是人体是一个如此复杂变化的系统，使医学充满了不确定性，精准是否存在或者其存在是否有价值，值得深思。科学的本质是对未知的探索，追寻事物发展过程中事物的规律性、有序性和必然性。这种追求确定性的科学思维方式深刻影响着人类的认识和实践活动。医学属性中除了科学，还包含许多科学范畴以外的东西，这也是为何近年来我们反复强调医学不等同于科学。科学对医学的帮助和促进作用不容置疑，但如果仅采用科学的思维方式去研究医学，那么可能无法取得本质的突破。肿瘤靶向治疗的现状就是一个最好的印证。肿瘤高度的异质性致使肿瘤细胞间存在不同关键基因突变的随机组合，而且治疗过程中肿瘤细胞并不是被动的，它可以在环境因素影响下通过自然选择不断进化，并产生耐药性。精准医学的思路恐怕只会将肿瘤研究和治疗带进反恐式的恶性循环，不能真正实现疾病治愈。显然，随着现代医学体系的个性化医学的发展，人们将会面对一个比今天疾病治疗的药物体系更加庞大的标靶药物体系。

其次，精准医学将西医学从宏观向微观不断细化发展，而忽视了整体观和系统论。精准医学通俗点讲就是分子水平的个体化诊疗，对某些靶点、部位或要素做到了精准，可能会对全身其他部分或整体层面带来另外的变化和作用。比如靶向药物，对某一组织或器官靶向性越强，对其他脏器的损害或不良反应可能越大，因此就会出现多种撤市药物。人是结构和功能有机统一的整体，真要精准到分子层面的差异或许并无多大意义，即便有也可能是随机产生的。因此，精准不等于全面，对疾病防治和健康维护，不仅需要精准，更需要全面的整体把握。否则很可能局部精准了，但整体上离“精准”还差之千里。应当根据患者的不同情况在疾病的防治过程中选择一些疗效相对更好、不良反应相对更少、患者整体获益最大的综合方案。

4 精准医学的未来出路

显然，作为医学前沿的以个性化为特征的精准医学，在发展道路上面临着很大的障碍和危机。精准医学是生物医学时代科学思维方式的产物，必将对人类认识和治疗疾病提供参考和帮助。正如“Limits to personalized cancer medicine” 一文中研究者认为应该通过目前为数不多的精心设计的认同和解决其局限性的研究项目中评估个体化药物。肿瘤的精准治疗可能会使少数患者获益，但不可避免产生较大的不良反应和昂贵的治疗费用。

当前，人类面临的健康问题，也就是医疗卫生服务的内容，特别是疾病谱发生着广泛、深刻且急剧的变化：（1）从过去的传染病为主到现在以非传染性疾病为主；（2）从过去的营养不良性疾病到现在的营养过剩性疾病；（3）从过去以年轻人为主的疾病到现在的老年性疾病；（4）从过去生物性疾病到现在的环境性、社会性疾病；（5）从过去以单病因为主的疾病到现在的多病因为主的疾病；（6）从过去比较简单的病种到现在相当复杂的病种；（7）从过去以早期病变为主的疾病到现在迁延至晚期病变的疾病；（8）从过去的单器官疾病到现在的多器官疾病；（9）从过去以器质性为主的疾病到现在大量的功能性疾病；（10）从过去以治病救命为基本医疗需求，到现在还要防病、保健、康复、长寿等。因此，必须要用新的策略、新的办法应对如此巨大而深刻的变化［16，17］。当代医学不仅要重视和依靠科学，而且要重视人文学、社会学、心理学等在医学中的重要作用，凡是和人有关的学问都应该用来服务医学，要将各种先进知识理论和有效实践经验进行有机整合，形成高度融合的乘法效应。这就是近年来提出并倡导的“整体医学”。整体医学没有否定包括精准医学在内的各种医学模式。纵然精准医学在肿瘤的诊断和治疗、慢性病的防治等方面都有着重要的价值，它相当于整合过程中的路标，但不能解决所有的问题。