磷酸二酯酶4抑制剂治疗特应性皮炎的研究进展

邓 维，苏 伟，张高磊，陈见友，刘晓雁

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的具有复发-缓解过程的瘙痒性炎症性皮肤病，严重影响患者的身心健康和生活质量。流行病学研究显示儿童AD的全球发病率为20%，成人为3%[1]。我国上海3～6岁儿童患病率为 8.3%，其中城市高于农村（10.2%比 4.6%）[2]。目前针对AD的治疗措施主要是针对功能缺陷的皮肤屏障和之后的免疫级联反应。AD的一线治疗包括润肤剂、糖皮质激素（激素）和钙调磷酸酶抑制剂等局部治疗，对于重度难治性AD，可予以抗炎类药物、免疫调节剂和光疗等系统治疗[3,4]。外用糖皮质激素（topical corticosteroids，TCS）疗效显著，但其不良反应如皮肤萎缩、毛细血管扩张和全身吸收使其应用受到限制。虽然不良反应不常见，但患者的恐激素心理使其依从性降低。外用钙调神经磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCI）如他克莫司、吡美莫司近年来得到推崇，因为其功效与低中度激素药膏相似，但无皮肤萎缩、色素沉着等潜在不良反应，且全身吸收很少。然而，TCI可能发生的不良反应如灼伤或刺痛，特别是应用于较红的皮损或薄嫩部位时容易出现也限制了其使用。此外，2006年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）提出了TCI禁止用于免疫抑制患者的安全性警告，其可能增加皮肤淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌风险。但目前为止仍没有TCI可引起全身性免疫抑制的证据。由于临床对更安全的外用非激素类AD治疗药物的需求，近年来以磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）抑制剂为首的新型AD治疗药物的研究得到关注。本文着重介绍局部和全身性PDE4抑制剂治疗AD的最新进展，这类药物可能为AD提供具有良好安全性的长期替代疗法。

1 PDE4抑制剂治疗AD的相关机制

早在20世纪80年代初，研究已发现AD患者炎症反应调节异常与PDE活性增加有关。环状腺苷单磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和环状鸟苷单磷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通过激活关键细胞效应物如蛋白激酶A（protein kinase A， PKA）转导外界信号。PKA通过磷酸化抑制许多转录因子的活性，包括活化B淋巴细胞的核因子κ-轻链增强子（nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells, NFκB），活化T淋巴细胞的核因子（nuclear factor of activated T-cells,NFAT）等。这些因子控制炎症递质如白细胞介素（interleukin，IL）-2，IL-4，IL-6，IL-31和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表达，继而调控T淋巴细胞、辅助T淋巴细胞（T-helper，Th）2细胞等细胞的炎症反应，如中性粒细胞脱颗粒，趋化和对内皮细胞的黏附[5]。因此细胞内cAMP水平降低与促炎症递质的分泌有关。AD患者体内炎症细胞中PDE4水平明显增加[6]。PDE4抑制剂通过诱导细胞内cAMP增加，PKA激活抑制NFAT和NFκB信号通路减少下游细胞因子和趋化因子的释放。多项体外试验显示，暴露于高效PDE抑制剂的特应性白细胞中前列腺素E2，IL-4和IL-10的产生显著减少[7]。随后的体内实验也证实了这种预测，PDE4抑制应用于AD患者后相关炎症参数均显著降低[7]。这种体内有效的抗炎作用是PDE4抑制剂应用于AD治疗的基本原理。

2 PDE4抑制剂外用制剂

2.1 crisaborole

crisaborole是一种小分子硼基苯并氧杂环戊烷PDE4抑制剂，已被证实可改善AD患者的疾病严重程度[8]。该化合物中的硼元素作为cAMP中磷酸盐的模拟物，可以靶向PDE4抑制并减轻细胞炎症[8]。作为一种低分子量亲脂性化合物，crisaborole的独特理化性质赋予其渗透至真皮并在炎症部位起作用的能力。然而，在吸收到体循环中后，它迅速代谢为AN7603和AN8323两种无活性的代谢产物[9]。体外研究证实crisaborole可以显著抑制Th2型细胞因子产生，如干扰素 -γ，TNF-α，IL-2，IL-5等[7]。多项临床研究显示crisaborole可显著减少AD患者临床症状和体征，包括瘙痒、红斑、渗出、脱屑、硬结和苔藓样变，可改善疾病的严重程度[10]。

2016年12月eucrisa软膏（成分2% crisaborole）获得美国FDA批准作为一种局部外用药物，用于2岁及以上儿童和成人轻度至中度AD患者的治疗。研究显示，crisaborole药效良好，29 d内对轻至中度AD患者的平均治愈率为32%，对2岁及以上儿童和怀孕期妇女未见不良影响。此次批准，使crisaborole成为美国FDA在过去15年批准治疗AD的首个新分子实体型药物，为AD患者提供了一种重要的非激素替代疗法。 虽然crisaborole已获得美国FDA的批准，但尚未在中国提交新药注册申请，该药进入中国还需时日。

2.2 OPA-15406

OPA-15406作为另一种PDE4抑制剂的软膏制剂，在对10～70岁AD患者的Ⅰ、Ⅱ期阶段临床试验中获得了较好疗效[11]。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中也评估了OPA-15406的药代动力学，该化合物对抑制PDE4-B亚型[50%抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC，IC50=11.2 nmol/L）]具有高度选择性，但对PDE2也具有抑制作用[11]。临床试验中有0.3%和1%两种浓度，也证实了OPA-15406治疗AD的剂量依赖性，0.3%制剂改善不明显，1%制剂观察到最显著的改善[11]。在治疗的第1周内，1%制剂的平均视觉模拟瘙痒评分从“中等”改善为“轻度”，直到研究结束（第8周）。除了快速吸收外，OPA-15406还具有极少全身吸收的特点。1%的OPA-15406在剂量第1天表现出非常低的血浆水平（Cmax=4.74 ng/ml；Tmax=4.06 h）[11]。

总体而言，OPA-15406在所有研究中被证实安全且耐受性良好。研究中OPA-15406暴露时间最长达到8周，未发现与治疗相关的严重不良事件。治疗诱发的不良事件包括AD加重，头痛和上呼吸道感染加重。最常见的与治疗相关的不良反应包括轻度至中度的AD加重和擦药部位反应如疼痛、灼痛、水肿、红斑[11]。

Ⅰ，Ⅱ期临床试验结果使1%OPA-15406软膏迅速进展到Ⅲ期阶段研究，目前这些研究正在多个机构中进行。进一步研究将增加样本量及加入OPA-15406对10岁以上患者的安全性和有效性研究。

2.3 RVT-501

RVT-501以前称为E6005，是另一种有临床潜力的PDE4选择性抑制剂。最初的研究集中在慢性皮炎局部应用RVT-501治疗的小鼠模型上，该模型中显示了cAMP浓度降低和迅速止痒效果[12]。两个Ⅰ/Ⅱ期临床试验和一个Ⅱ期临床试验研究了该化合物在180例患者中的有效性和耐受性[13,14]。药代动力学分析表明，RVT-501软膏全身吸收少，其代谢物浓度M11（E6005的甲酯键水解形式）低于定量下限，M11的效力仅是RVT-501抑制炎症级联的1/100[15]。0.2%RVT-501软膏长达12周治疗的整体安全性良好。在两个治疗组中，活性药物和赋形剂治疗组中最常见的不良反应均为擦药部位反应，发生率约为15%[15]。其他经常报道的治疗中不良事件是AD恶化和上呼吸道感染恶化，RVT-501治疗组发生率较高[15]。

虽然RVT-501的临床研究设计良好，但有几个可能限制研究RVT-501软膏功效和安全性评估的因素。由于0.2%RVT-501软膏和赋形剂软膏的颜色不同，因此该研究无法通过双盲方式进行。此外，与赋形剂治疗组相比，RVT-501治疗组的客观AD评分（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）下降幅度相对较大，但湿疹面积和严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）和主观症状SCORAD评分下降幅度不大，导致该试验可能缺乏临床意义。此外，该研究对象集中于成年人，未对儿童用药的有效性进行评估。

2.4 其他PDE4抑制剂外用制剂

0.5 %roflumilast外用乳膏正在德国进行随机双盲对照的Ⅱ期临床试验研究，其作为口服制剂的研究也正在进行。尽管该乳膏耐受性良好，但研究无法达到与赋形剂治疗组之间SCORAD评分的统计学差异。其他PDE4抑制剂包括LEO29102，GW842470X和DRM02分别在2010年、2012年和2014年完成了Ⅱ期临床研究，但结果至今尚未公布[16]。

3 PDE4抑制剂口服制剂

3.1 apremilast

apremilast是一种口服PDE4抑制剂，在体内外均具有多种抗炎作用，除AD外还用于银屑病、银屑病关节炎和皮肤狼疮等多种疾病的治疗[17]。虽然确切的机制尚不清楚，但apremilast已被证明可减少 TNF-α，IL-2，IL-5，IL-8，IL-12，干扰素 -γ，白三烯B4和黏附分子的产生[18]。同时其还可增强抗炎细胞因子IL-10的活性，并降低瘙痒刺激细胞因子IL-31的浓度[19]。虽然apremilast可特异性抑制PDE4，但对其他磷酸二酯酶也有较小活性[17,18]。一项评估成人中重度AD患者的安全性和有效性的小样本前瞻性试验的早期数据显示，大部分接受30 mg，每日2次治疗的患者3个月内可达到EASI-50。在这项研究中，恶心是最常见的不良反应[17]。另一项以严重过敏性接触性皮炎或AD患者作为受试者的Ⅱ期临床研究结果显示，尽管耐受性良好，但其有效性远低于其用于治疗银屑病的临床效果[20]。最近完成的一项Ⅱ期随机双盲安慰剂对照研究，评估了apremilast的30～40 mg，每日2次，可持续24周的有效性和安全性[22]。总体而言，虽然初步研究结果显示，口服apremilast迄今为止安全性较好，但其临床有效性和耐受性需进一步研究。

3.2 roflumilast

roflumilast是另一种口服PDE4抑制剂，目前用于治疗与慢性支气管炎相关的严重慢性阻塞性肺病。虽然目前还没有评估口服roflumilast治疗AD的临床研究结果，但从其对慢性阻塞性肺病的抗炎作用中可推断其可应用于AD的治疗[22]。然而，由于其不良反应如腹泻、呕吐、体重减轻、头痛、失眠和情绪症状，目前其用于肺部适应证的药物剂量已被降低。口服PDE4抑制剂的最大问题是这些药物的低治疗比率，其最大耐受剂量可能达不到最小治疗量[22]。

4 小结

目前AD的主要治疗方式是TCS和TCI。虽然TCS和TCI效果显著，但这两类药物的长期治疗均会引起患者对它们潜在不良反应的担忧。另外，TCS和TCI在免疫抑制患者如艾滋病或肿瘤的AD患者中的应用仍有争议。鉴于这些药物的局限性，临床需要一种更安全、不良反应更小的外用非激素类抗炎药物来缓解AD的症状及病情，同时还可用于急性和维持治疗。

目前多种多样的以PDE4抑制剂为首的新型AD治疗药物的临床试验正在全世界展开。已经公布的数据显示，PDE4抑制剂应用于AD治疗前景良好，这也意味着新型AD药物治疗的时代即将到来。但值得注意的是，迄今为止的PDE4抑制剂的临床研究仍不能导致疾病的完全清除，未来的Ⅲ期临床研究将为临床医生提供更长时间内更大量患者群的有效性数据。在新型AD药物治疗的时代，不应该丢弃AD治疗的基石，如患者教育、每日多次使用润肤剂、坚持治疗方案以及避免加重病情的产品和行为。