阿片类药物在癌痛治疗中的应用

李志刚,谢广伦

癌痛是肿瘤患者最常见的症状之一，可对患者及家属的生活质量产生不良影响。近年来，随着癌痛研究的进展，我们对癌痛的发生机制及镇痛药物的作用机制和遗传药理学等有了进一步的认识。目前已公开发表了众多癌痛治疗指南和规范，但是，在世界范围内，癌痛控制不佳普遍存在，研究表明，超过1/2的癌痛患者未得到充分镇痛[1]。在发展中国家，这一比例甚至达到80%～90%。

癌痛治疗应当成为肿瘤综合治疗中的关键组成部分，已逐渐成为指南及专家共识的基本观点[2]。癌痛的治疗有3种基本策略，即针对病因(肿瘤本身)的治疗，调控伤害感受过程的治疗，阻断伤害感受传导过程的治疗[3]。这3种策略对应的治疗手段分别是：抗肿瘤治疗、镇痛药物治疗和微创介入治疗，综合运用这些治疗手段可以有效帮助癌痛患者缓解疼痛。鉴于肿瘤发展过程的复杂多变，抗肿瘤治疗的整体有效率参差不齐以及微创介入治疗的适应证受限，镇痛药物治疗被视为癌痛治疗的基石。

临床常用的镇痛药物主要有3类：非阿片类镇痛药，阿片类镇痛药，辅助镇痛药。阿片类药物是最主要最有效的镇痛药物，代表药物为吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼等；非阿片类药物以非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚为代表，辅助镇痛药物以抗抑郁药如阿米替林，抗癫痫药如普瑞巴林、加巴喷丁，以及甾体类激素为代表。合理使用镇痛药物，尤其是阿片类药物，可以帮助大多数肿瘤患者缓解疼痛。自1986年开始在全球推广的WHO三阶梯镇痛治疗是基于疼痛程度指导镇痛药物选择的简单有效的治疗方案。研究证实，严格遵照三阶梯镇痛治疗原则使用镇痛药物，可使70%～90%的癌痛得到有效控制[4]。

合理使用阿片类药物涉及阿片类药物的选择、给药途径的选择、初始剂量的选择、剂量滴定、给药间隔的调整、阿片类药物的转换和轮换、治疗效果的评估和不良反应的管理、药物滥用风险的防控等诸多内容[5]。但是，选择正确的阿片类药物、正确的给药途径和正确的给药间隔是癌痛治疗成功的关键。因此，本文主要讨论阿片类药物的分类及作用机制，以及4种给药途径在临床中的应用价值及证据支持。

1 阿片类药物的分类及作用机制

1.1 分类 阿片类药物指自然生成的、半合成的和人工合成的通过与阿片受体结合产生生理效应的一类药物，其作用可被纳洛酮特异性地逆转。目前的研究认为，人体内存在4大类阿片受体、包括μ受体(MOR)、κ受体(KOR)、δ受体(DOR)、FQ受体(ORL1)。FQ受体的功能还未明确。临床上，通常根据阿片类药物与阿片受体的相互作用进行分类，可分为受体激动剂、部分受体激动剂和混合激动-拮抗剂。强阿片类药物和弱阿片类药物主要取决于药物与受体的亲和力和镇痛效能的差别[5]。

1.2 作用机制 常用于癌痛治疗的药物如吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼等均为受体激动剂。部分受体激动剂如丁丙诺啡和地佐辛，由于与阿片受体结合异常紧密，很难被临床常用剂量的纳洛酮拮抗，所以临床应用价值受限。但是，新近的研究证实了丁丙诺啡在难治性癌痛中的应用价值，对传统的观点提出了质疑[6]。混合激动拮抗剂如喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺等可激动κ受体，同时拮抗μ受体，其镇痛效应常常存在天花板效应，可能诱发戒断症状，发生剂量依赖性的拟精神病效应，在癌痛治疗中的价值有限。

研究证实，μ受体主要存在于外周伤害感受器(炎症诱导的)，脊髓背角突触前和突触后细胞膜，脑干、丘脑和皮质(构成疼痛的上行传导系统)，中脑导水管周围灰质，中缝核和延髓腹侧(构成疼痛的下行抑制系统)。在细胞水平，阿片受体主要通过3种机制发挥镇痛效应：第一，降低钙离子内流，减少突触前神经递质释放；第二，增强钾离子外流，导致突触后神经元超级化，降低突触间传导；第三，由于GABA可通过抑制疼痛抑制神经元发挥作用，阿片类药物可通过抑制GABA的传递增强下行抑制系统的功能，进而发挥镇痛效应[7]。

长期使用阿片类药物控制癌痛，对机体免疫系统、内分泌功能和肿瘤增殖及转移的影响越来越受到关注[8]。但是目前仍没有明确的结论。有研究认为，阿片类药物可抑制机体的免疫系统，对肿瘤增殖也有一定的抑制作用，但是免疫功能的抑制可能抵消了这部分作用。

2 阿片类药物在临床中的应用

2.1 口服阿片类药物在临床中的应用 口服给药途径是最简单、经济、灵活的给药方法。WHO三阶梯镇痛指南及多个国际国内指南均推荐：对于中重度癌痛患者，首选口服阿片类药物。如果患者存在严重的恶心、呕吐或吞咽困难以及肠梗阻等特殊情况，或者患者抵触口服用药时，可考虑其他给药途径，如静脉给药、直肠给药或经皮肤黏膜给药等。

目前，国内临床常用的口服阿片类药物可分为2大类：即释吗啡制剂和控缓释制剂，其代表药物分别为：盐酸吗啡片，硫酸吗啡口服液，盐酸/硫酸吗啡缓释片和盐酸羟考酮缓释片。即释阿片类药物通常在给药后45 min内起效，1～2 h后达到最大镇痛效果，因此，在使用即释阿片类药物时，如果患者用药后疼痛控制不佳，间隔2 h再次给药是非常安全的。而控缓释药物的作用时间较长，给药间隔时间通常为12 h，国外部分口服制剂的给药间隔时间为24 h或48 h，国内目前还没有此类药物。个别患者可能因为药物代谢较快，出现剂量终末期疼痛，此类患者可考虑缩短给药间隔至8 h。对于控缓释制剂，不推荐短于8 h的给药方案，否则可能导致药物的蓄积，产生严重的不良反应。此外，严禁研碎或掰开使用控缓释制剂，以避免药物的快速释放，产生呼吸抑制，危及患者的生命安全。

口服阿片类药物的临床应用策略有2种。一种策略是使用即释阿片类药物进行药物滴定，观察患者对阿片类药物的应答情况，包括镇痛效果和不良反应，直至疼痛控制稳定，明确患者阿片类药物每日需求剂量后再转换为缓释阿片类药物。另一种是直接使用控缓释药物进行剂量滴定，同时使用即释阿片类药物控制爆发痛，然后根据每日即释阿片类药物的使用次数及用量，调整控缓释药物的每日剂量。

目前并没有研究证实一种口服阿片类药物镇痛效果和不良反应优于另外一种。WHO推荐口服吗啡作为一线用药，主要是基于吗啡的可获得性高、临床应用时间较长、价格低廉、给药途径多样等优势，而不是因为有明确的证据证实吗啡优于其他阿片类药物(如羟考酮)。2006年，意大利学者Biancofiore[9]在一篇综述中指出，根据现有的盐酸羟考酮缓释片用于治疗癌痛的有效性和安全性研究数据，盐酸羟考酮缓释片和盐酸吗啡片或盐酸吗啡缓释片均可作为治疗中重度癌痛的一线用药。2014年，英国一项开放的随机对照研究进一步证实了这一结论[10]。

2.2 经黏膜给药或透皮给药系统在临床中的应用 经黏膜给药包括颊黏膜给药、舌下给药、鼻黏膜给药和直肠给药。此种给药途径最大的缺点是药物吸收的个体差异较大。药物的吸收与接触时间、药物的脂溶性等多种因素有关。目前，除了吗啡栓剂，国内还没有其他可通过黏膜给药的阿片类药物上市。

透皮给药系统的代表药物为芬太尼透皮贴剂，其主要优点在于使用方便，患者依从性好。芬太尼属于强阿片类药物，其镇痛效果为吗啡的75～100倍；脂溶性高，与血浆蛋白结合紧密；主要在肝脏通过CYP3A4代谢，代谢产物无活性，CYP3A4抑制剂可导致芬太尼血浆浓度升高。初次使用芬太尼贴剂时，镇痛时间存在延迟，8～16 h后才开始表现出镇痛效应，在用药72 h后达到稳态。临床上，芬太尼透皮贴剂通常每72 h更换1次，部分患者如果存在剂量终末期疼痛，可能需要每48 h更换1次。

2003年，国内于世英教授领衔的研究证实了芬太尼透皮贴剂用于癌痛治疗的有效性和安全性。该研究发现，86.3%的患者应用芬太尼透皮贴后，镇痛作用出现于用药后第1天，连续用药5 d后达到稳定镇痛作用，镇痛作用持续稳定。不良反应的发生情况与其他强阿片类药物类似，但恶心、呕吐、便秘、嗜睡等不良反应较轻[11]。

终末期肿瘤患者常常存在恶液质、多汗、发热等症状，这些因素可能降低芬太尼透皮贴的镇痛效果，此时需考虑转换为口服阿片类药物或者转换为静脉或皮下给药。2007年，德国一项回顾性研究证实了这种策略的有效性和安全性[12]。目前，吗啡和芬太尼等效镇痛剂量转换按照每日50～60 mg口服吗啡(相当于25 μg/h芬太尼)进行。临床实践中，还需要根据转换后患者的镇痛效果和不良反应进行适当的调整。

2.3 静脉或皮下给药在临床中的应用 静脉或皮下给药属于不经胃肠道的给药方法，两种给药途径在安全性、有效性和灵活性上没有显著的差别。临床上，常用于需要快速镇痛的癌痛患者如暴发痛的控制、中重度癌痛的快速滴定等；对于需要大剂量阿片类药物控制疼痛的患者，也可考虑静脉或皮下给药[13]。为确保患者安全，初始应用此类给药途径的患者应当住院治疗，并且在有使用经验的医护人员的密切观察下进行。大剂量静脉阿片类药物可通过静脉/皮下持续输注或PCA镇痛泵给药。2002年，美国陶西格癌症中心的Glare等回顾了107例采用静脉吗啡持续输注控制癌痛的患者，中位持续时间是7 d，吗啡平均起始剂量为2 mg/h(0.5～36 mg/h)，平均最大剂量为4 mg/h。这一研究不仅证实吗啡持续静脉输注用于治疗癌痛的安全性和有效性，还为临床应用提供了有力的指导[14]。

静脉或皮下给药常用的药物有吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼和美沙酮等，这种给药方法最大的优点是起效迅速[15-19]。药物的起效时间通常与药物的脂溶性有关，不同药物起效时间和达峰时间略有不同。静脉给予吗啡后需要15～30 min才能达到最大镇痛效果，而静脉应用芬太尼或舒芬太尼，仅需要6 min。在临床实践中，选择药物时，需综合考虑患者的疼痛类型和特征，既往应用阿片类药物的效果及不良反应，患者的合并疾病，药物的可获得性等多种因素。美沙酮皮下给药时局部刺激明显，所以只推荐静脉给药。目前，国内还没有使用静脉美沙酮的经验。

目前，没有已知的公式可以精准预测癌痛患者对阿片类药物的需求量。在使用PCA镇痛泵时，选择一种阿片类药物后，需要根据既往阿片类药物的用量计算，需要临床医生预先设定负荷剂量、每小时持续量、单次追加剂量、锁定时间等参数。确定好上述参数后，需要严密观察患者氧饱和度、呼吸频率、心率、血压等生命体征的变化情况，同时，根据患者的镇痛效果调整持续量或单次量。癌痛患者对阿片类药物的应答存在显著的个体差异，不同研究报告的剂量调整方法也千差万别，但是，小剂量起始，逐渐增加剂量至最佳有效剂量是最基本的原则。

2.4 轴索给药在临床中的应用 轴索给药分为硬膜外给药和蛛网膜下腔给药，临床上常用于术后镇痛，也可用于难治性癌痛的治疗。轴索镇痛技术的理论依据在于阿片类药物可以直接与脊髓背角的阿片受体结合，与全身给药相比，使用较小的剂量便可达到最佳的镇痛效果[20]。需要注意的是，尽管硬膜外镇痛也属于脊髓水平的镇痛，但是大部分药物都通过硬膜外的静脉丛吸收至全身，仅有少部分药物通过硬膜到达脊髓背角。因此，硬膜外和蛛网膜下腔给药也存在明显的剂量差别。以吗啡为例，30 mg口服吗啡与10 mg静脉吗啡、1 mg硬膜外吗啡、0.1 mg鞘内吗啡的镇痛效果相当。

轴索给药可通过多种方法给予，如间断的推注、鞘内药物输注系统植入术和患者自控镇痛技术等。每一种给药技术都有一定的适应证，对于难治性癌痛患者，鞘内药物输注系统植入术常常是最佳选择。但是，因为完全植入体内的药物输注系统价格昂贵，在国内应用受限。目前，国内临床常用的植入系统都需要借助蝶形针外接PCA镇痛泵使用，性价比较高，但是护理相对繁琐，对患者的生活质量有一定的影响。

2013年，加拿大Smyth等[21]发表的综述研究围绕轴索镇痛在终末期难治性癌痛患者的应用，结合最新的研究数据，讨论了轴索镇痛患者的选择、治疗计划制定、实施流程、可用的设备、药物的选择、轴索镇痛的并发症和未来的研究方向等问题。Smyth教授指出，轴索镇痛的主要适应证有：①对传统药物治疗反应不佳的难治性癌痛；②不能耐受传统阿片类药物剂量的增加，出现严重不良反应的患者。这一技术为临床医生提供了更多的治疗选择，但是成功的实施轴索镇痛需要多学科的协作，选择合适的患者，并提供全面的医疗护理是轴索镇痛成功的关键。2016年，美国Textor博士再次对蛛网膜下腔镇痛技术在难治性癌痛患者中的应用进行了综述，其在文章中指出，鞘内镇痛作为一种有效的镇痛手段，受到越来越多的重视和欢迎，鞘内镇痛技术已广泛用于癌痛的治疗，极大地提高了患者的生活质量[22]。

鞘内镇痛常用的阿片类药物有吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和舒芬太尼[23]。为了达到更理想的镇痛效果，可能会同时给予局麻药或右美托咪定、钙离子通道拮抗剂等。2017年中国版难治性癌痛专家共识中对鞘内镇痛的给药方案做出了明确的推荐[24]。

3 总结

癌痛管理是肿瘤综合治疗的重要组成部分，良好的疼痛控制可增加患者对抗肿瘤治疗的依从性，显著提高患者及家属的生活质量。合理使用阿片类药物是癌痛治疗成功的关键。如何为癌痛患者选择正确的阿片类药物，选择正确的给药途径和间隔时间，是每一个临床医生面临的重大挑战。临床医生对癌痛类型和特征、常用阿片类药物的药代动力学特征、不同给药途径的优缺点和适应证等知识的掌握决定了药物治疗的成败。本篇综述简单介绍了阿片类药物的分类和作用机制，详细分析了口服给药途径、经黏膜/皮肤给药途径、静脉/皮下给药途径、轴索镇痛四类给药途径的优缺点及临床应用的证据支持和注意事项，为临床医护人员合理使用阿片类药物提供了一定程度的指导。随着研究的不断深入，人们对癌痛的发生机制、阿片类药物的药代动力学机制、阿片受体的遗传药理学机制，阿片受体与神经内分泌系统的关系等内容会有进一步的认识和理解，对阿片类药物使用的显著的个体差异也会有更合理的解释，未来的研究结果可能修正目前已有的知识体系。每一位临床医护人员都应该不断学习，利用现有的知识为广大患者提供最佳的治疗实践，真正造福于广大患者。