非布司他相关药疹文献分析

曹灵 赵天仪 陈宇明 薛愉 杨雪 万伟国 邹和建 朱小霞

摘 要 目的：探讨非布司他相关药疹的发生规律和特点，为临床合理用药提供参考。方法：检索CNKI、万方、维普、Pubmed、Medline数据库，收集国内外非布司他相关皮疹的案例报道并进行回顾性分析。结果：共收集文献报道10篇，获取相关病例11例。非布司他相关药疹多发生于>60岁的患者（90.91%），且皮疹多在用药后1周内发生，皮疹形态多样，可累及全身。病例报道中患者多有别嘌醇过敏史（81.82%），慢性肾功能不全（63.64%），在3例接受HLA-B5801检测的患者中有2例呈阳性（66.67%）。药疹在停药后均好转或痊愈。结论：临床在使用非布司他过程中需加强皮疹相关监测，尤其是在用药后1周内，另对于老年患者、有别嘌醇过敏史或HLA-B5801阳性、中度至重度肾功能不全的患者应更为关注其药疹情况。

关键词 非布司他 药疹 文献分析

中图分类号：R979.9 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）01-0036-05

Literature analysis of febuxostat-associated drug eruptions*

CAO Ling1，2**， ZHAO Tianyi1，2， CHEN Yuming3， XUE Yu1，2， YANG Xue1，2， WAN Weiguo1，2， ZHU Xiaoxia1，2***（1. Division of Rheumatology； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy； 3. Department of Laboratory Medicine； Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the general patterns and characteristics of drug eruptions induced by febuxostat. Methods： The case reports of febuxostat-associated drug eruptions collected from Wanfang database， VIP， CNKI， PubMed and Medline were retrospectively analyzed. Results： A total of 10 reports involving 11 cases were collected and analyzed. Febuxostatinduced drug eruptions occurred in the patients over 60 years old （90.91%） and rashes easily occurred within one week after medication. The rashes varied in shapes and could even invaded the whole body. Most patients in these cases were allopurinolintolerant （81.82%） or chronic renal insufficiency （63.64%）. Two of the three patients who received HLA-B5801 test were positive （66.67%）. The drug eruptions were improved or healed after stopping the drug. Conclusion： Physicians should pay great attention to febuxostat-induced rash， especially in the first week after medication. The occurrence of febuxostat-induced drug eruptions should be alerted in elderly patients with positive AHS or HLA-B5801， moderate or severe renal insufficiency.

KEy WORDS febuxostat； drug eruptions； literature analysis

非布司他（febuxostat）是一種新型选择性黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase， XO）抑制剂[1]，通过抑制尿酸合成而降低血尿酸浓度，2009年2月由美国FDA批准上市，2013年2月在中国上市，应用于痛风及高尿酸血症[2]。由于其降尿酸作用机制不同于别嘌醇，也常是别嘌醇过敏者的另一选择。在非布司他的临床研究中显示常见的不良反应有肝功能异常、胃肠道反应、头痛、皮疹等[3]。近年来，非布司他在临床应用中对于药物相关皮疹的个案报道逐渐增多，但尚无系统的研究报告。笔者对国内外非布司他相关药疹的案例报道进行回顾性分析，并探讨其规律、特点，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

以非布司他、不良反应、febuxostat、adverse reaction、case report为关键词，检索万方数据库、维普中文期刊数据库（VIP）、中国学术期刊全文数据库（China national knowledge infrastructure，CNKI）、PubMed、Medline数据库的文献报道，并逐篇查阅全文进行筛选，剔除综述及重复的病例，同时依据诺氏（Naranjo）评估量表进行评分，判断皮疹与药物关联性[4-9]。对于符合要求的病例，提取患者性别、年龄、基础疾病及用药状况、皮疹出现时间、性质、治疗与转归等进行回顾性分析。

2 结果

通过检索和筛选，最终纳入相关文献共10篇，共提取有效病例11例。其中中文文献3篇，共3例病例；外文文献7篇，共8例病例。

2.1 患者基本情况

2.1.1 性别与年龄

在11例有效病例中，男性8例，女性3例，患者年龄为50～85岁，平均（70.55±10.24）岁（表1）。

2.1.2 基础疾病

11例病例均诊断为痛风或高尿酸血症，其中2例为高尿酸血症患者，无痛风发作史。患者均有基础疾病，其中7例慢性肾功能不全（6例为中度肾功能不全，包含1例肾细胞癌手术治疗后，1例慢性肾脏病（CKD）分期不详），4例高血压病，2例2型糖尿病，1例有房颤病史合并心功能Ⅳ级。

2.2 降尿酸药物的使用

2.2.1 非布司他用药剂量

11例病例中，8例用药剂量为40 mg/d，包括6例慢性肾功能不全患者；2例用药剂量为80 mg/d；其中1例慢性肾功能不全患者起始剂量为40 mg/d，1周后加量至80 mg/d。

2.2.2 别嘌醇用药史

11例病例中，3例患者完善了HLA-B5801检查，2例为阳性，1例为阴性。11例患者中有9例患者曾使用别嘌醇降尿酸治疗后出现药疹，其中1例完善HLA-B5801检查为阳性，1例HLA-B5801检查为阴性；另有1例未曾使用别嘌醇，但HLA-B5801检查为阳性。

2.2.3 其他合并用药

患者联用药物主要包括硝苯地平、缬沙坦、呋塞米、拉西地平、比索洛尔、多沙唑嗪、胺碘酮、美托洛尔、氯吡格雷、秋水仙碱、糖皮质激素、二甲双胍和胰岛素等。其中，除秋水仙碱明确与非布司他无明显相互作用外，其他药物与非布司他的相互作用在说明书中均未提及。

2.3 皮疹发生、处理及预后

2.3.1 皮疹发生时间

11例病例中，用药后出现皮疹的最短时间为1 d，最长时间为6周。皮疹发生时间分布为：用药后24 h内2例（18.18%），2～7 d 6例（54.55%），8～30 d 2例（18.18%），>1月1例（9.09%）（表2）。

2.3.2 皮疹表现

用药后出现皮疹包括常见的红斑疹、丘疹、斑丘疹以及药物超敏综合征、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状综合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptons， DRESS）和白细胞破裂性血管炎。药物说明书中未提及DRESS，但在所收集的11例病例报道中有2例患者在服药后出现DRESS。

2.3.3 治疗与预后

大多患者发生皮疹后即停用非布司他，仅有1例在第八天皮疹加重后停药。停药后可自行缓解，或使用糖皮质激素、抗组胺类药物、丙种球蛋白治疗后可痊愈或好转。3例皮疹好转后采用脱敏治疗，可耐受非布司他常规治療剂量，其中仅有1例在脱敏治疗中出现皮疹反复，调整方案后最终可耐受常规治疗剂量。

2.3.4 诺氏评估量表相关性评价

采用诺氏评估量表对11例病例进行非布司他药物相关性评价，各病例评分详见表2，诺氏评估量表具体内容见表3。11例病例中，根据诺氏评估量表[10]评分，其中9例总分值>5分，即出现皮疹很可能（probable）与非布司他药物相关；2例病例因脱敏治疗过程中未出现皮疹复发，总分值为4分，即皮疹可能（possible）与药物有关。

3 讨论

非布司他作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，为痛风和高尿酸血症的治疗提供了新的药物选择。但随着非布司他在临床上的广泛应用，其引起的不良反应逐渐受到了关注。

3.1 非布司他致药疹的发生与患者的关系

收集公开报道的国内外非布司他相关药疹的个案报道11例，发现发生药疹的患者男性明显多于女性（男女比例为8∶3），这可能与痛风和高尿酸血症男性发病率远高于女性有关。患者平均年龄为71岁，10例（90.91%）病例中患者年龄>60岁，非布司他说明书中虽提示老年患者不需调整药物剂量，但该药物的代谢研究提示其主要通过肝脏和肾脏清除[11]，老年患者可出现肝肾功能减退、免疫力降低等现象，从而使患者对药物敏感性增加，对药物不良反应的耐受力降低[12]。因此，>60岁的患者应用非布司他时，应加强对药疹相关临床表现的观察。

非布司他使用说明中提示，对于轻中度肾功能不全（肌酐清除率30～80 ml/min）的患者不需要调整剂量，对于重度肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）及接受透析治疗的严重肾功能不全患者尚无充分的研究数据。在本文收集的11例个案报道中，有7例患者合并慢性肾功能不全，提示中度肾功能不全患者应用非布司他时可能仍需特别注意药物相关皮疹的发生。

3.2 非布司他药疹与别嘌醇及HLA-B5801的关系

本文收集的病例中非布司他所引起药疹均预后良好，并未出现致死性药物不良反应，但在严重病例中出现的DRESS及剥脱性皮炎等重症药疹，累及多脏器并出现器官功能损害，应在临床上引起足够重视。

别嘌醇作为传统的降尿酸药物之一，在临床应用中最受到关注的是可引起严重后果的别嘌醇超敏反应综合征（allopurinol hypersensitivity syndrome， AHS），而在亚裔人群中严重药疹发生的风险较白种人明显升高，可能与亚裔人群中AHS相关风险基因HLA-B5801携带率明显较高相关[13]。非布司他与别嘌醇结构差别较大，为选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此临床上常被作为发生别嘌醇过敏反应患者的降尿酸治疗选择。2016年加拿大卫生部对非布司他进行DRESS风险评估时提出DRESS与非布司他药物可能存在关联性，同时发生此类反应的患者多数有AHS病史，建议有别嘌醇过敏史的患者应用非布司他同样需监测过敏的发生[14]。

本研究的11例病例中有9例患者均有别嘌醇不耐受史，考虑可能AHS史患者服用非布司他后出现药疹的风险增加。研究中发现HLA-B5801基因与别嘌醇严重药疹的发生相关，但在所收集的病例中仅有3例完善该基因检测，其中2例结果阳性，1例阴性，不能明确非布司他药疹的发生是否与HLA-B5801间存在相关性。建议应加强非布司他药疹与HLA-B5801相关性的研究。

3.3 非布司他药疹发生与药物剂量及时间的关系

别嘌醇药疹的出现与剂量存在相关性，可出现迟发性超敏反应。在本研究分析的11例病例中，8例患者用药剂量为40 mg/d，2例为80 mg/d，其中1例慢性肾功能不全患者起始剂量为40 mg/d，1周后加量至80 mg/d。8例皮疹均于用药1周内出现，仅有1例用药超过1月后出现皮疹。因此建议在用药的早期加强观察并及时处理可能发生的药疹。另外，在本研究中无明确依据提示非布司他相关药疹的发生存在药物累积剂量效应，但对于慢性肾功能不全患者，建议起始剂量减少，根据血尿酸情况缓慢增量。

3.4 非布司他脱敏治疗

本研究的11例病例中有3例在出现非布司他相关药疹后采用了非布司他药物脱敏治疗，从小剂量开始分别用5 d、16 d及14 d完成脱敏治疗，其中1例患者在治疗过程中再次出现轻度皮疹，处理后好转，最终3例可分别耐受80 mg/d、60 mg/d及40 mg/d的治疗剂量，且降尿酸疗效确切。因此，对于尿酸控制不佳且存在其他降尿酸药物禁忌的患者，如曾出现非布司他轻度药物相关性皮疹，可尝试非布司他脱敏治疗，但选择仍需慎重，严密监测皮疹的发生。

非布司他作为近年来上市的降尿酸治疗药物，因其可选择性抑制黄嘌呤氧化酶，且在药代动力学上存在优势，为别嘌醇不耐受及肾功能不全患者提供了降尿酸治疗的一个新选择，但药物相关的不良反应需引起重视。药物相关性皮疹是最常见的药物不良反应，而非布司他相关皮疹临床表现多样，及时治疗预后良好，因此加强用药监护，尤其是对于老年患者、合并慢性肾功能不全患者及已有别嘌醇药物不耐受患者的用药早期观察，对药物相关皮疹的早发现、早处理尤为必要。

参考文献

[1] 江蘇万邦生化医药股份有限公司. 治疗痛风新药——非布司他片[J]. 上海医药， 2015， 36（11）： 38.

[2] 张源潮， 户中丹， 杨兆文， 等. 治疗痛风新药非布司他的临床研究进展[J]. 世界临床药物， 2014， 35（9）： 519-522.

[3] Hair PI， McCormack PL， Keating GM. Febuxostat[J]. Drugs， 2008， 68（13）： 1865-1874.

[4] Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions[J]. J Rheumatol， 2011， 38（9）： 1957-1959.

[5] Chou HY， Chen CB， Cheng CY， et al. Febuxostat-associated drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）[J]. J Clin Pharm Ther， 2015， 40（6）： 689-692.

[6] 姚冲， 曹恒斌， 黄馥菡， 等. 非布司他致重症多形红斑型药疹1例[J]. 药物流行病学， 2015， 24（6）： 344.

[7] Paschou E， Gavriilaki E， Papaioannou G， et al. Febuxostat hypersensitivity： another cause of DRESS syndrome in chronic kidney disease？[J]. Eur Ann Allergy Clin Immunol， 2016， 48（6）： 251-255.

[8] 袁立燕， 李朝霞， 彭杨， 等. 非布司他引起药疹1例[J]. 皮肤性病诊疗学， 2016， 23（2）： 114-116.

[9] Lien YH， Logan JL. Cross-reactions between allopurinol and febuxostat[J]. Am J Med， 2017， 130（2）： e67-e68.

[10] Naranjo CA， Busto U， Sellers EM， et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther， 1981， 30（2）： 239-245.

[11] Grabowski BA， Khosravan R， Vernillet L， et al. Metabolism and excretion of febuxostat， a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase， in healthy male subjects[J]. J Clin Pharmacol， 2011， 51（2）： 189-201.

[12] Onder G， Petrovic M， Tangiisuran B， et al. Development and validation of a score to assess risk of adverse drug reactions among in-hospital patients 65 years or older： the GerontoNet ADR risk score[J]. Arch Intern Med， 2010， 170（13）： 1142-1148.

[13] Hung S， Chung W， Jee S， et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions[J]. Pharmacogenet Genom， 2006， 16（4）： 297-306.

[14] 佚名. 加拿大评估非布司他的DRESS风险[J]. 中国药物评价， 2016， 33（4）： 256.