肺血栓栓塞症抗凝相关月经过多的研究进展*

向 青，王晓慧 综述，陈 虹 审校

(重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 400016)

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是指血栓阻塞肺动脉或其分支而导致的疾病，引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)，PTE和DVT合称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)[1]。PTE与DVT密切相关，大部分关于PTE的流行病学数据来自VTE的研究[1]，全球范围内VTE发病率高，美国VTE发病率约为1.17/1 000[2]，育龄期妇女VTE发病率在0.5/1 000～1.0/1 000[3]，国内相关发病率不详。

每周期月经量大于80 mL或临床上因月经失血过多而对女性的生理、心理、社会或物质方面的生活质量造成干扰称为月经过多(heavy menstrual bleeding，HMB)[4]，常表现为经量明显增多、经血混合较多血凝块、经期时间延长。HMB是育龄期PTE女患者抗凝治疗中公认的常见不良反应，但国内相关报道少见，分析主要原因有：(1)患者一般不会主动说明自己的月经改变，部分患者甚至不告知医师则自行更改或者停止用抗凝药物；(2)临床医生对HMB欠重视，HMB通常为慢性失血，不会危及生命；(3)月经出血量不易描述清楚，HMB对生活质量的影响不易评估。

尽管因为难以精确评估月经量、不同研究得到的发生率不完全具有可比性，但国外多项观察性研究均表明育龄期PTE女患者抗凝相关HMB发生率高：VKAs相关HMB发生率为22%～65%[5-7]；口服Ⅹa因子抑制剂的育龄期女性HMB发生率不低于25%[8-12]。PTE患者抗凝相关HMB可以明显影响患者生活质量[13-14]，国外有抗凝相关HMB导致贫血、需要输血治疗的报道，也有因抗凝相关HMB而采取经期短暂停用抗凝药物后导致复发性PTE的报道，影响患者身心健康，严重者影响预后[15]，所以我们须重视PTE患者发生抗凝相关HMB。

1 不同抗凝药物相关HMB发生率

抗凝是PTE患者最基本的治疗方式，现在应用于临床的包括口服抗凝药物[维生素K拮抗剂(VKAs)、直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants,DOACs)]及胃肠外抗凝药物(普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐卢定等)。

1.1口服抗凝药物 VKAs是应用时间最长的口服抗凝药物，被广泛应用于临床，其中最常使用的是华法林。英国的一项回顾性研究显示，在未绝经妇女中予以VKAs治疗后有70%的患者月经出血模式发生改变，VKAs治疗后HMB发生率从44%增加到71%，且50%患者显著增加经期持续时间[5]。

因DOACs具有不需要常规监测抗凝活性，与食品及药物相互影响更小，使用方便等优势，近年来在临床上应用越来越广泛，主要包括Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和Ⅱa因子抑制剂(达比加群酯)。利伐沙班为防治PTE最常用的DOACs，由于其广泛使用，HMB逐渐被报道。据统计，20%发生HMB的育龄期妇女正在接受利伐沙班抗凝治疗[9]。

利伐沙班及VKAs均可导致育龄期妇女发生HMB的概率增加，且研究表明利伐沙班相关HMB发生率较华法林更高[8，16]。MARTINELLI等[10]指出，相较于VKAs，使用利伐沙班抗凝治疗PTE导致HMB发生的风险约升高2倍(HR：2.13，95%CI：1.57～2.89)，可能延长月经1 d，出现更多需要药物或者手术干扰的HMB，但二者出现HMB导致失血性贫血及需要输血治疗的比例无明显差异[8，16]。多项研究显示，口服Ⅹa因子抑制剂中，伐沙班发生抗凝相关HMB的概率高于阿哌沙班及依度沙班[8-11]，阿哌沙班抗凝相关的阴道出血华法林或低分子肝素更高[17]。一项回顾性队列研究表明，低分子肝素联合达比加群酯较低分子肝素联合华法林发生抗凝相关HMB的概率明显减少[18]。总之，常用口服抗凝药物发生抗凝相关HMB的风险由高至低依次为利伐沙班、阿哌沙班、VKAs、达比加群酯。

1.2胃肠外抗凝药物 低分子肝素、磺达肝癸钠等胃肠外抗凝药物在理论上应该和其他口服抗凝药物有相似的抗凝相关HMB风险。BAGLIN等[19]报道，低分子肝素较阿哌沙班发生抗凝相关HMB的概率更低，由此推测低分子肝素抗凝较利伐沙班等Ⅹa因子抑制剂发生抗凝相关HMB的风险更低。但是，因为一般胃肠外抗凝药多在住院期间使用，使用时间较短，而且多用于肿瘤患者或孕期妇女的持续性抗凝，大多没有正常的月经，故相关情况目前无明确结论。

2 发生抗凝相关HMB后的处理方法

HMB的诊治首先需通过详细询问病史，仔细查体并结合辅助检查判断是否为抗凝相关HMB，并判断患者失血量及失血速度，确定是否需要紧急处理。HMB的病因较多，PTE患者发生抗凝相关HMB时因使用抗凝药物导致全身凝血机制异常，故其治疗应以PTE诊治科室及血液科为主，妇科协助控制HMB[20]。并且，基于患者的病史及治疗禁忌证个体化制订合适、有效的控制HMB的方法。研究发现，子宫解剖异常与HMB反复发生及月经出血量异常增多有关，因此建议发生抗凝相关HMB的患者完善检查，明确是否有子宫解剖异常[17]。

2.1发生抗凝相关HMB后的即时处理 若患者存在血容量不足或潜在血流动力学不稳定征象，则应快速建立静脉输液通道，输血补液以稳定生命体征，立即停用抗凝药物，纠正凝血功能，可使用氨甲环酸、雌激素、孕激素等药物止血，必要时也可采取手术治疗止血，手术治疗包括子宫内膜切除术和子宫全切除术，通常刮宫术仅用于紧急止血及病理检查。若患者服用VKAs则需检测国际标准化比值(INR)，若服用新型口服抗凝药(NOACs)则需检测肝、肾功能，另需完善妊娠试验除外妊娠状态，完善影像学检查除外合并有解剖异常，并且由妇科医生除外其他疾病导致的HMB。

2.2预防下周期HMB发生

2.2.1调整抗凝方案 (1)经期暂时停用抗凝药物：对于抗凝相关HMB患者最具可行性、最常用的方法即在月经开始第2～3天停用抗凝药物。但有研究表明，短期暂停利伐沙班会显著增加抗凝治疗时PTE患者的复发风险，对于需要长期抗凝者尤其如此[15-16]。(2)更换抗凝药物：因为不同药物发生抗凝相关HMB的概率并不一致，所以PTE患者发生抗凝相关HMB后可考虑换用更低风险的抗凝药物，如口服利伐沙班后出现HMB，可考虑换用阿哌沙班、华法林、达比加群等低风险药物抗凝[8-9，11，18]。

2.2.2药物治疗 (1)激素治疗：HMB的激素治疗包括雌激素和黄体酮，可以单独或联合使用，其中联合激素类避孕药对大多数患者效果好，应用最为广泛。因口服抗凝剂有致畸的可能，使用期间需要避孕[21-22]，所以采用联合激素类避孕药治疗PTE患者抗凝相关HMB可以同时起到避孕作用。此外，对于需要长期抗凝治疗的育龄期女性，复方高剂量孕激素或联合雌激素的避孕药可以有效控制HMB并增加血红蛋白水平[15]。雌激素及孕激素均可增加VTE风险，有研究证实雌激素可使VTE的发生风险提高2～4倍，其栓塞风险呈剂量依赖性[23]。那么对于PTE抗凝相关HMB患者如何平衡使用性激素的栓塞风险和治疗HMB的效益？BAGLIN等[19]研究认为，治疗剂量的抗凝药物抗凝效果较激素的栓塞风险更胜一筹，因此在抗凝的同时可继续采用激素疗法，其发生复发性VTE的风险不会增高，但须保证使用治疗剂量抗凝药物而非预防剂量，并且不能在使用激素期间停止抗凝。同时，还需要注意突然停止雌激素后其导致血栓的风险会持续3个月，因此预计停用抗凝药物前3个月时需停用避孕药[23]。(2)非激素治疗：周期性使用氨甲环酸等抗纤溶药物也可以明显降低HMB发生率，通常并不增加血栓风险[24]。

2.2.3宫内节育器宫腔内左炔诺孕酮系统已经被证实可以用于HMB[25-26]，节育器缓慢释放性激素，持续约5年，但是放置节育器6个月内可能出现少量的突破性阴道出血，故更推荐需要长期或者终身抗凝患者采用。

2.2.4手术治疗若患者抗凝时间长，反复出现抗凝相关HMB且药物治疗效果不佳，或合并子宫器质性疾病，可结合患者的生育意愿与宗教信仰等选择子宫切除、子宫动脉栓塞术、子宫内膜切除术等手术治疗。

3 HMB发生率与复发性VTE的关系

急性PTE或DVT经过一段时间治疗后，若出现新的血栓栓塞证据，称之为复发。VTE的1年累计复发率为4.5%，2年累计复发率为7.3%，5年累计复发率为13.9%[1]，复发性VTE影响患者预后，显著增加经济负担。育龄期VTE患者在抗凝治疗时易出现抗凝相关HMB，可能因此减量或停用抗凝药物，但抗凝过程中若抗凝药物剂量不足，疗程不够均可导致VTE复发。波兰的一项前瞻性研究显示，发生抗凝相关HMB的患者较抗凝期间月经正常患者其VTE的复发率更高，随访发现复发VTE组既往出现抗凝相关HMB的比例较非复发VTE组更高，分析可能与HMB发生后调整抗凝药有关[16]。

4 小 结

PTE患者抗凝相关HMB的发生率高，但相关报道少，国内尤其如此。尽管一般不会危及生命，但是有证据表明PTE抗凝相关的HMB可以明显影响患者的生活质量及后期抗凝管理，临床医生须引起重视。不同抗凝药物均可能导致HMB发生，口服抗凝药中发生抗凝相关HMB风险由高至低依次为利伐沙班、阿哌沙班、VKAs、达比加群酯；胃肠外抗凝药物相关研究少、相对风险不明。PTE患者发生抗凝相关HMB后最常用的处理方法是暂停或更换抗凝药物；对于需要长期抗凝的女性，可采用口服避孕药、使用宫腔内左炔诺孕酮系统控制HMB；若HMB反复发作难以控制，且患者无生育要求也可选择子手术治疗。