硼替佐米致周围神经病变的中医证型分布规律探讨*

齐 绩 戴铁颖 葛杭萍 聂富意 张春燕 周郁鸿 沈建平 林圣云 胡致平,#

1 浙江中医药大学第一临床医学院 浙江 杭州 310053

2 浙江中医药大学附属第一医院 浙江 杭州 310006

周围神经病变（BIPN）是多发性骨髓瘤（MM）临床一线推荐用药硼替佐米的主要副作用，BIPN病情严重者可使硼替佐米被迫减量，甚至停药。中西医综合性治疗BIPN有较好疗效，但中医证型的论述、分型依据尚未完全统一，诸多文献资料之间亦缺乏参考性与可比性，影响了中医规范化诊疗，笔者对就诊于本院血液科的符合BIPN的MM患者进行回顾性研究，以期望归纳BIPN患者的中医证型，探索疾病发生发展的病机及规律，使BIPN的中医分型更加明确、辨证标准更加完善，指导临床采用最佳的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料：纳入2013年1月至2018年1月期间于浙江省中医院门诊就诊或住院，并符合BIPN诊断标准的MM患者，共114例。其中男性59例，女性55例，年龄在44～76岁之间，平均年龄64.71±9.80岁。

1.2 诊断标准：分述如下。

1.2.1 MM诊断标准：参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》第3版[1]执行。

1.2.2 BIPN诊断标准：分述如下。

1.2.2.1 西医诊断标准：根据2015年“多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识”[2]拟定。①明确的MM病史；②在硼替佐米治疗中或之后出现周围神经病变的相关临床症状及体征；③以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常：a.感觉神经检查(痛觉、温度觉、触觉、振动觉等)；b.运动神经检查(肌力、踝反射、桡反射等)；c.自主神经相关检查(发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等)；d.神经电生理检查中神经传导速度检查(NCV)有1项或以上减慢。④排除其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变、糖尿病、脑梗死、格林-巴利综合征、严重动静脉血管性病变等，其他药物所造成的神经毒性作用，肾功能不全引起的代谢毒物所导致的神经病变也应排除。

1.2.2.2 中医诊断标准：BIPN与中医学“痹证”类似，以肢体筋骨、关节、肌肉疼痛、酸楚、麻木、重着、屈伸不利为主要表现。辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》拟定：①肝肾阴虚证：关节屈伸不利，肌肤麻木不仁，肌肉瘦削，腰膝酸软，骨蒸劳热，口燥咽干，手足心热，失眠多梦，舌红少苔，脉细数。②脾肾阳虚证：痹症缠绵难愈，乏力较著，面色白，关节重着麻木、屈伸不利，腰膝酸软，阳痿，遗精，畏寒肢冷，小便清长，舌淡，苔薄白，脉沉细。③痰瘀痹阻证：痹证日久，肢体关节及肌肉麻木疼痛、重着、痛处不移，或关节肌肤紫暗、肿胀，按之较硬，有硬结、瘀斑，固定不移，胸闷痰多，耳鸣耳聋。舌质紫黯或有瘀斑，舌苔白腻，脉弦涩。

1.3 病例选择：符合BIPN中西医诊断标准；病例资料完整；必要时愿意接受回访，配合收集病例信息。排除：其他病因引起的神经病变，如糖尿病、帕金森病、尿毒症、原发性干燥综合征等；兼并其他系统重大疾病；病例资料不完整或丢失者。

1.4 分级标准：参照美国国立癌症研究所常见不良事件标准（NCI-CTC AE）4.0版本周围神经病变分级表[3]。

1.5 研究方法：依据《中药新药临床研究指导原则》设计《BIPN临床中医症状调查表》，内容包括患者发病时的一般情况、既往史、MM病史、个人史、家族史、体格检查、辅助检查以及3种辨证分型中的中医四诊资料。研究成员需熟悉调查表内容，并且掌握中医学和血液学的专业知识，可对患者进行追踪回访，根据患者病情资料进行中医辨证，最后由专家（副高级及以上职称）对每份病历资料进行审核。

1.6 统计学方法：采用SPSS 20.0软件进行数据处理，性别分布应用卡方检验，等级资料用秩和检验。P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 BIPN患者中医症状频数分布情况：见表1。BIPN以肢体麻木、疼痛、关节屈伸不利为主要症状，所有患者都有肢体麻木的表现，83%有关节屈伸不利表现。提示痹证症状贯穿BIPN始终。各症状性别构成无显著性差异（P＞0.05），提示男女症状分布趋势大致相同。

表1 114例BIPN患者中医症状频数表[例数（%）]

2.2 BIPN患者中医证型分布情况：见表2。根据BIPN患者初诊时的四诊资料，依照中医辨证分型标准对114例患者进行辨证分型，结果：痰瘀痹阻型54例(47.37%)，肝肾阴虚型37例(32.46%)，脾肾阳虚型23例(20.17%)。三种证型的BIPN患者性别经χ2检验，无显著性差异（P＞0.05）,提示患者性别与中医辨证分型无相关性。

表2 114例BIPN患者中医证型与性别分布情况[例数（%）]

2.3 BIPN中医证型与周围神经病变分级分布规律：由表3可知，BIPN各个证型的周围神经病变分级采用多样本秩和检验，P＜0.001，有显著性差异，提示BIPN中医证型与周围神经病变分级有显著相关性，且痰瘀痹阻型的周围神经病变分级最高，脾肾阳虚型次之，肝肾阴虚型分级最低。

表3 BIPN各中医证型的周围神经变病分级情况（-x±s）

注：与痰瘀痹阻比较，*P＜0.05；与脾肾阳虚比较，∆P＜0.05。

3 讨论

本研究发现就诊于我院的BIPN患者以痰瘀痹阻型为主，其次为肝肾阴虚型，而脾肾阳虚型较少，这可能与本病的原发病MM有关，肝肾亏虚是MM的病理基础,MM疾病初期以肝肾亏虚为主,痰瘀互结为次,随着疾病进展,病情加重，逐渐变为以痰瘀互结为主的病症特点，而BIPN正是在MM基础上附加药毒而来，因此，我们也考虑认为痰瘀痹阻型的BIPN患者周围神经病变病情是最严重的，这恰好符合本研究周围神经病变分级的结果。精血同源，阴精不足，则血行不畅，是为阴虚致瘀，典型症状可表现为骨蒸劳热，口燥咽干，手足心热等；阳虚失温，血寒脉涩而致瘀，是为阳虚致瘀，可能有面色白，腰膝酸软，畏寒肢冷等阳气虚衰症状；久病致瘀，聚湿生痰，留滞肌肤，痹阻经络，血流不通。再加上药物毒性在体内的郁积，郁而成痰，久而致瘀，是为痰瘀互结，典型症状如肌肉关节刺痛，肢体顽麻重着，或关节屈伸不利，有硬结、瘀斑等。故肾虚血瘀毒蕴始终贯穿本病的始终。

此外，本次研究发现男/女性患者的中医证型及症状特点并无差异，提示了我们在临床治疗中，不能将性别作为重要参考因素，而是更应该关注本病的病因病机。肾虚血瘀毒蕴始终贯穿本病的始终，因此BIPN的治疗须从化痰逐瘀，蠲痹通络，补肾健骨入手。由于目前尚无特异性的预防和治疗BIPN药物，尽管减低硼替佐米的剂量或改变其给药途径可降低BIPN的发生率，但其疗效是否亦随之下降仍有争议。所以，归纳并总结BIPN的中医证型及其分布规律，为切实有效的中西医结合治疗提供依据，以进一步探索本病的发病机理。

本研究归纳了就诊于我院BIPN患者的所有中医证型，验证了《中药新药临床研究指导原则》的正确性，此中医分型可作为BIPN的基本证型分型，但本研究为单中心回顾性研究，后续可进一步扩大样本量采用多中心的临床研究，利用真实世界研究，如实发现疾病自身的发病机理，探寻其中医证型及症状特点，反哺临床，统一确定科学的辨证分型标准，从而指导临床诊断和治疗，改善预后。

4 参考文献

[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：232．

[2]中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识(2015年)[J].中华内科杂志,2015,54(9)：603-606．

[3]U.S.Department of health and human services，National institutes of health，national cancer institute.Common terminology criteria for adverse events（CTCAE）v4.0[EB/OL].2009（2010-06-14）[2015-06-09].http：//evs.nci.nih.gov/ftpl/CTCAE/About.html.