OPRM1 A118G基因多态性对阿片类药物治疗疼痛的影响研究进展

潘凤婷，黄征，张春莹，黄泽汉

(1.右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000;

2.右江民族医学院附属医院麻醉科，广西 百色 533000)

疼痛是一种和实际或潜在的组织损伤有关，包括感觉、情感、认知以及社会成分的痛苦体验[1]。美国疼痛学会主席James Campbell于1995年提出将“疼痛”列为第五大生命体征。术后疼痛(postoperative pain)是指手术之后即刻发生的急性疼痛(通常≤7 d)，是机体受到手术刺激(组织损伤等)引起的病理性疼痛。

目前，在术后疼痛治疗中，阿片类药物(如吗啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶)的应用最广泛、最有效，且具有不可取代的地位。临床医生在大量的临床实践工作中发现，不同患者对阿片类药物的治疗效果及不良反应有明显个体差异，这导致医生为患者选择合适的阿片类药物及其剂量时存在较大困难。这种差异可能与痛域、耐痛阈值、性别、年龄、民族、受教育程度、情绪、心理、基因多态性等因素有关。随着基因研究的深入，尤其是2003年人类基因组计划完成后，大量研究[2-4]发现：基因遗传因素在阿片类药物镇痛治疗的个体差异中发挥着重要的作用，而OPRM1 A118G基因正是其中最重要的影响因素之一。本文将对近年来OPRM1 A118G基因多态性与阿片类药物镇痛效果的有关研究予以综述，希望能为临床医生进行术后镇痛治疗提供参考。

1 阿片受体基因多态性及其分布特征

阿片受体是一种G蛋白偶联受体，可分为五种类型：μ、κ、δ、θ和ε受体，其中经典受体有μ、κ、δ受体，但目前研究较多的是μ受体。μ阿片受体(mu-opioid receptor，MOR)是阿片类药物发挥镇痛作用与副作用的主要靶点，在体内分布十分广泛。MOR参与内源性及外源性阿片类药物镇痛、耐受和依赖等效应，与阿片类药物个体差异、痛觉敏感、耐受及成瘾性有密切关系。人类编码MOR的基因OPRM1位于人类第6号染色体6q24-q25位置上，长度为96.31 kb，包括转录调控区、3个内含子和4个外显子。在1号外显子上的第118位核苷酸由腺苷酸(A)突变为鸟苷酸(G)，这种突变导致MOR第40位氨基酸由天冬氨酸(Asp)取代天冬酰胺(Asn)。在探索 OPRM1基因的大量研究中，目前已发现100多种基因多态性位点和4个连锁不平衡区，其中A118G单核苷酸多态性是MOR基因最常见的突变位点，即OPRM1 A118G基因多态性，这与阿片类药物的临床镇痛效果密切相关[5-6]。

目前有研究表示，OPRM1 A118G基因多态性在不同种族、不同地域人群中有所差异。Kasai S Ikeda K[7]研究发现，在高加索人群中A118G等位基因发生率为10.00%～14.00%。张双全等[8]对广东49例健康女性人群研究发现，OPRM1 A118G中AA、AG和GG基因型分布频率分别为36.70%、47.00%和16.30%。Hwang IC等[9]对4607例患者研究发现，高加索人群各基因型分布频率分别为AA型68.40%～82.30%、AG型16.20%～29.70%和GG型0～5.10%，亚洲人群各基因型分布频率分别为AA型28.70%～61.70%、AG型23.80%～61.70%和GG型10.80%～22.50%。李颖等[10]以我国66例汉族癌痛患者为研究对象，结果提示AA、AG和GG基因型的分布频率分别为36.36%、53.03%、10.61%。阿迪里江·阿不都拉[11]在对维吾尔族和汉族人群OPRM1 A118G多态性分布的研究中报道，维吾尔族人群AA、AG和GG基因型分布频率分别为48.00%、40.60%和11.40%，汉族人群AA、AG和GG基因型分布频率分别为51.90%、41.50%和6.60%，两民族人群之间的OPRM1 A118G基因多态性分布具有显著性差异。但是，黄超等[12]研究发现延边地区朝鲜族和汉族男性人群间的OPRM1 A118G多态性分布无明显差异。

综上可知，OPRM1 A118G基因突变的发生率在亚洲人群中较高，且在不同种族和人群中的分布有所差别。因此，国内不同的地域、种族以及人群中OPRM1 A118G的分布情况有待我们进一步研究。

2 OPRM1基因多态性与阿片类药物镇痛效果的相关性

迄今为止，阿片类药物仍是最经典的镇痛药物，亦是最有效的镇痛药物，在疼痛治疗领域具有不可取代的地位。阿片类药物种类较多，其中根据药效强弱分为：强阿片类药物(如芬太尼、舒芬太尼、吗啡、羟考酮和哌替啶等)，弱阿片类药物(如曲马多、双氢可待因、可待因等)。而在大量的临床实践中，临床医生发现等效剂量的阿片类药物对不同人群疼痛治疗的效果存在明显差异。因此，大量学者通过研究发现OPRM1 A118G基因突变使OPRM1信使RNA的表达发生显著的变化，表现为信号传递效率下降、阿片受体蛋白改变及表达数量下降等。这些改变降低了MOR与配体的结合力，改变了机体对阿片类药物的效能，进而导致阿片类药物镇痛的疗效存在个体差异。

多数研究表明OPRM1 A118G基因突变降低各种阿片类药物效能，携带A118G基因患者需要更多阿片类药物止痛。李擎等[13]在OPRM1基因型多态性与盐酸羟考酮镇痛用量的研究中发现，携带等位基因G组的患者需要更多的盐酸羟考酮来控制疼痛。阿迪里江·阿不都拉[11]研究表示，维吾尔族人群的A118G突变率显著高于汉族人群，且维吾尔族人群的瑞芬太尼的消耗量高于汉族人群。OPRM1基因的突变，降低了瑞芬太尼麻醉作用的灵敏性，使得麻醉过程中患者达到临床药理效应所需的瑞芬太尼的量增加。陈琴[14]研究报道，272例宫颈癌患者在术后8 h、24 h、48 h舒芬太尼的平均消耗量三组(A/A组、A/G组、G/G组)之间的差异有统计学意义(P＜0.05)，G/G组舒芬太尼平均消耗量明显增加(P＜0.05)。Khalil H等[15]研究发现为达到相同的镇痛效果，携带G等位基因患者比AA基因型患者需要更大剂量的阿片类药物。Hajj A等[16]研究同样表明OPRM1 A118G基因突变会降低癌痛患者对阿片类药物的敏感性，引起镇痛作用减弱，从而导致患者对阿片类药物的需求量增加。此外，关于OPRM1 A118G基因突变与阿片类药物镇痛效果的研究也有不同的结论。唐永忠等[17]对115例胃癌根治术病人的研究发现，OPRM1 A118G各基因型(AA型、AG型、GG型)之间术后24 h和48 h芬太尼的剂量无差异。这与大多数研究结果并不一致。

目前国内相关OPRM1 A118G基因多态性的研究样本量较小，影响因素较多，现有的研究证据尚不充分。因此，为充分了解OPRM1 A118G基因多态性与阿片类药物消耗量之间的关系，仍需进一步开展大样本的随机对照试验。

3 OPRM1基因多态性对阿片类药物不良反应的相关性

阿片类药物的不良反应包括呼吸抑制、皮肤瘙痒、恶心、呕吐、眩晕、便秘、尿潴留等，有相关研究表明[18]，其不良反应与 MOR相关，且OPRM1 A118G基因突变可降低患者术后恶心、呕吐的发生率。董凤良等[19]研究报道，阿片类药物引起恶心、呕吐和便秘主要是由于机体中枢系统和消化系统中的阿片受体被激活后影响胃肠道功能而导致的。Baber M 等[20]在关于女性产后使用阿片类药物行镇痛治疗的系统评价中发现，携带G等位基因患者皮肤瘙痒、恶心、呕吐等不良反应的发生率较低。Lee SH等[21]研究显示，GG型患者术后恶心和呕吐等不良反应的发生率低于AA型和AG型患者。Chidambaran V等[22]研究同样显示，携带GG型患者比AG型和AA型患者发生呼吸抑制的风险低。

相反，有学者研究则得出不同的结论。普隽[23]在研究比较舒芬太尼和羟考酮在腹腔镜胃癌/肠癌择期手术患者围手术期的镇痛效应及不良反应情况时发现，舒芬太尼在OPRM1 A118G不同基因型间不良反应的发生率无明显差异。梁燕冰[24]在对97例行腹腔镜全子宫切除汉族患者进行基因多态性与其疼痛敏感性及舒芬太尼镇痛效果的研究中发现，OPRM1 A118G各基因型组间术后恶心、呕吐及嗜睡等不良反应的发生率无显著性差异。迄今为止，OPRM1 A118G基因多态性与阿片类药物不良反应的关系尚未明确，这亟待我们进一步探讨。

4 OPRM1基因多态性与阿片类药物依赖的相关性

临床上，阿片类药物是治疗急性、慢性疼痛最有效、最常用的药物，而长期超量使用以及滥用阿片类药物可使人体对其产生依赖。其中，OPRM1基因是大多数物质依赖产生躯体依赖和戒断症状等成瘾行为的分子基础。Schwantes-An TH等[25]在关于欧洲人群OPRM1 A118G基因多态性与药物依赖Meta分析中指出，OPRM1 A118G基因与阿片类药物的成瘾机制相关，而G等位基因在阿片类药物依赖中具有一定的保护作用。侯巧芳等[26]研究结果并不支持OPRM1基因的A118G多态性位点与海洛因依赖的关联性。但目前为止，大多数研究结果仍支持OPRM1基因与阿片类药物依赖有密切关系[27-28]。

5 结语

患者术后早期疼痛往往比较严重，可持续几天，这不仅影响患者身体康复，延长住院时间，增加经济负担，还可能发展为慢性疼痛，影响患者生活质量。随着国内外学者不断对OPRM1基因深入研究，临床医生不仅可以根据基因水平合理地解释阿片类镇痛药物药效的个体差异性，还可以根据患者的基因分型帮助患者选择合适的阿片类药物及剂量，制定舒适化、个体化、精准化用药方案。目前现有的对阿片类药物基因多态性的研究中，主要集中在单基因、单一位点的研究，且有些研究样本较少，所得研究结论并不一致。因此，在未来的研究中，我们应该考虑开展多基因、多位点、多民族、多中心的大规模研究，为阿片类药物的舒适化、个体化、精准化用药提供科学依据。