N-乙酰半胱氨酸在各系统疾病防治中的研究进展

王振花，李潮生※，李晓丽

(1.深圳市宝安区人民医院心血管内科，广东 深圳518101； 2.南方医科大学深圳医院新生儿科，广东 深圳 518100)

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是一种含有巯基的化合物，口服吸收快，主要经肝脏和肠道代谢，生物利用度为4%～10%[1]。NAC含有的巯基能使痰液中黏液蛋白的二硫键断裂，使黏蛋白溶解，降低痰的黏滞性，最早作为黏液溶解剂使用，可用于呼吸道感染性疾病的治疗。NAC作为巯基供给体，除具有上述作用外还干扰氧自由基的生成、清除已生成的氧自由基，NAC1进入细胞内脱去乙酰基形成L-半胱氨酸可促进谷胱甘肽(glutathione,GSH)合成，发挥抗氧化应激的作用。此外，NAC还具有调节细胞代谢活性、调整基因表达和信号转导、抗血管生成、预防DNA损伤、抗细胞凋亡等作用[1-2]。氧化应激是指机体遭受各种刺激时，体内氧化系统与抗氧化系统失衡，导致氧自由基生成过多，引发细胞损伤、细胞凋亡以及组织损伤，参与多系统疾病的发生发展。随着研究的不断深入，NAC的抗氧化应激作用逐渐被重视，并用于呼吸系统、消化系统、心血管系统、泌尿系统疾病的预防和治疗[3-5]。现就NAC在各系统疾病防治中的研究进展进行综述，以进一步指导临床用药。

1 NAC在呼吸系统疾病中的应用

1.1 NAC在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)中的应用 COPD的发病机制包括炎症机制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制、氧化应激机制及自主神经失调机制，上述机制共同作用导致小气道炎症、纤维化及肺气肿，进而造成持续气流受限。NAC治疗COPD的原理如下[1，6-7]：①破坏黏蛋白单体的二硫键，降低黏液的黏度；②减少氧化物的产生，增加抗氧化物的水平，保持氧化/抗氧化系统平衡，减轻氧化应激对肺的损伤；③NAC通过抑制细胞氧化还原信号转导和促炎基因的表达，调节COPD炎症通路；④降低COPD患者弹性蛋白酶的活性，减轻蛋白水解酶对肺组织的损伤。在小鼠模型中，NAC可减少吸烟导致的GSH丢失[7]。此外，口服NAC可通过增加COPD患者血浆和肺灌洗液中GSH的水平维持氧化还原平衡[8]。国外研究显示，NAC不仅调节气道氧化/抗氧化平衡，其还通过降低白细胞介素-6的水平，抑制神经激肽A的释放，改善COPD[9]。张镜锋[10]选取106例COPD患者，并随机分为治疗组和对照组，治疗组采用沙美特罗联合NAC泡腾片口服治疗，对照组仅应用沙美特罗治疗，结果显示，治疗后治疗组的总有效率、治疗后第1秒用力呼气量、动脉血二氧化碳分压等指标优于对照组。Meta分析显示，长期NAC治疗可降低COPD加重的风险[11]。

1.2 NAC在支气管哮喘中的应用 支气管哮喘是临床上常见的慢性气道炎症性疾病，气道慢性炎症反应是多种炎症细胞、炎症因子以及细胞因子共同作用的结果。哮喘的发病机制比较复杂，辅助性T细胞(help T cell，Th细胞)在哮喘的发生中起重要作用。研究表明，Th1/Th2细胞失衡使相应细胞因子的合成发生变化，构成一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，是哮喘发生和发展的免疫学基础[12]。NAC可通过调控锌指蛋白-3、T盒转录因子纠正Th1/Th2细胞失衡，减轻哮喘炎症反应[13]。魏健平等[14]研究发现，布地奈德联合NAC治疗支气管哮喘的效果较单用布地奈德好，其能明显改善患者的肺功能，降低活性氧类、一氧化氮合酶及炎症因子的水平。支气管哮喘患者吸入中等浓度的柴油机废气后会增加气道反应性，给予NAC后可显著降低气道反应性[15]。

1.3 NAC在急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)中的应用 ARDS是由各种肺内外致病因素导致的急性弥漫性肺损伤，进而发展为急性呼吸衰竭。在ARDS中，炎症细胞和炎症介质是启动早期炎症反应和维持炎症反应的两个主要因素。大量自由基生成，内源性抗氧化物质减少，靶细胞损害，导致肺间质纤维化。NAC可增加细胞内GSH的水平，提高抗氧化能力，同时抑制白细胞的激活和炎症介质的产生，对ARDS有一定的治疗作用。在体外培养的人胚胎成纤维细胞中加入NAC及含有脂多糖的培养液，24 h后测定细胞内胶原蛋白和GSH的水平，并与空白对照组相比，NAC可抑制氧自由基和ARDS纤维化[16]。Soltan-Sharifi等[17]的研究显示，NAC可通过提高细胞外巯基分子和细胞外总抗氧化能力，提高细胞内GSH的水平，改善ARDS患者的预后。

2 NAC在消化系统疾病中的应用

2.1 NAC在肝病中的应用 NAC对肝细胞有保护作用，被广泛用于醋氯酸中毒所致的肝损伤，其还可以用于其他原因引起的肝病。NAC作用的具体机制如下：①提高机体内GSH的水平；②NAC作为NO载体，增加NO的生物利用度，发挥NO的生理效应，促进收缩的微血管扩张，防治细胞坏死；③抗氧化作用；④调节免疫反应。史婷婷等[3]采用不同剂量的NAC对非酒精性脂肪性肝病大鼠进行干预，结果显示，NAC可能通过降低核因子κB、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达，减少炎症因子的释放，进而减少细胞膜损伤，降低血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酸的水平；肝脏病理显示，肝小叶内脂肪变性细胞和坏死细胞减少。朱婷等[18]将266例乙型肝炎病毒感染引起的重症肝病患者随机分为治疗组和对照组，患者均给予保肝、抗病毒、营养支持等综合治疗，其中治疗组在此基础上给予NAC治疗，结果显示，NAC可明显改善重症肝病患者的各项肝功能，且无严重不良反应。

2.2 NAC在急性胰腺炎中的应用 急性胰腺炎是多种病因导致的胰酶在胰腺内激活后引起的胰腺组织自身消化、水肿、出血、坏死等炎性损伤，少数患者可出现全身炎症反应综合征，甚至多器官功能障碍。急性胰腺炎的发生与以下机制有关：①溶酶体在腺泡细胞内提前激活酶原，活化的胰酶消化胰腺自身；②氧化应激激活促炎因子主导的信号分子通路，炎症过程中氧化应激与炎症因子可以正反馈的方式相互作用，使炎症逐级放大，参与急性胰腺炎的发生；③氧化应激过程中氧自由基过度产生引起脂质过氧化、蛋白质氧化以及DNA损伤等毒性效应；④胰腺炎存在氧自由基的过度产生和抗氧化剂如GSH的消耗，抗氧化剂对胰腺炎有治疗作用[19]。

有研究采用胰管注射3%牛磺胆酸钠的方式建立胰腺炎大鼠模型，将胰腺炎大鼠随机分为对照组、胰腺炎组和NAC治疗组，结果显示，NAC治疗组大鼠微血管灌注下降程度较胰腺炎组轻，水肿和炎性浸润减少，胰腺出血明显减少[20]。孟宪璞等[21]研究显示，NAC可显著降低急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶的水平和髓过氧化物酶的活性，减少促炎症细胞因子的生成，改善胰腺组织损伤。尽管NAC可通过抑制氧化应激反应及炎症因子的产生对胰腺炎起到改善作用，但研究尚处于动物实验阶段，NAC对胰腺炎的治疗作用尚需后期大型临床试验验证。

3 NAC在心血管系统疾病中的应用

3.1 NAC在高血压中的应用 研究显示，NAC可促进心肌细胞内GSH的合成，消除TNF-α对心脏的有害作用[22]。Bourraindeloup等[23]研究显示，在高血压大鼠模型中使用一氧化氮合酶阻滞剂和高盐，血浆中TNF-α的水平显著升高，超声心动图显示左心室短轴缩短率降低，左心室壁肥厚，血浆TNF-α水平与心脏短轴缩短率减低以及心脏GSH缺乏显著相关。给予NAC治疗的高血压大鼠，心脏GSH水平升高，血浆TNF-α的水平降低，左心室短轴缩短率增加，左心室后壁肥厚改善，基质金属蛋白酶的激活被抑制，阻止胶原蛋白在心肌组织沉积。以上研究显示，NAC可阻止心肌间质胶原蛋白的沉积和纤维化，减缓高血压大鼠心脏重构的进程，限制高血压大鼠左心室肥厚[23]。李小波和陈绍良[24]采用腹主动脉缩窄术制作高血压大鼠模型，采用NAC治疗4周后，高血压大鼠的收缩压和舒张压虽未恢复正常，但左心室收缩功能显著改善，心肌组织中GSH的水平明显升高，心肌细胞间质重构明显减轻，NAC通过降低左心室后负荷，有效提高了GSH的水平，改善高血压的心脏重构。对于NAC在高血压心脏重构中的作用，国内外研究的还比较少，目前尚无临床研究证实NAC对高血压心脏重构的作用。

3.2 NAC在急性心肌梗死中的应用 急性心肌梗死后转化生长因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)和TNF-α的水平升高，引起心肌细胞纤维化，参与心室重构。NAC的抗氧化、清除氧自由基以及补充GSH的特性，使其逐渐被应用于改善急性心肌梗死的心脏重构。国外的一项研究纳入了88例急性心肌梗死患者，并将其随机分为NAC组和安慰剂组，NAC组患者服用NAC 600 mg,每日2次，共3 d，结果发现，与安慰剂组相比，NAC组TGF-β的水平明显降低[4]。另有研究纳入112例急性ST段抬高型心肌梗死患者，并随机分为NAC组和安慰剂组，两组均给予小剂量硝酸甘油治疗，NAC组在此基础上加用NAC治疗，采用心脏磁共振成像评估梗死面积发现，NAC组梗死面积较安慰剂组减少，NAC还能增强硝酸甘油的作用[25]。

3.3 NAC在动脉粥样硬化中的应用 动脉粥样硬化是心脑血管疾病最重要的病理基础，发病机制包括脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说及内皮损伤反应学说。大部分研究认为氧化应激学说是动脉粥样硬化斑块形成的重要因素[26-27]，其参与动脉粥样硬化发生、发展的机制包括：①导致氧化型低密度脂蛋白升高；②使构成生物膜的脂质发生过氧化；③导致蛋白质的功能与结构变化；④产生的活性氧类参与多种细胞的信号转导，对线粒体DNA造成损害。氧化应激通过上述机制导致血管内皮细胞功能不良、血管细胞凋亡、血管平滑肌细胞迁移及增殖，进而形成动脉粥样硬化斑块。

严俊等[28]给予动脉粥样硬化大鼠NAC干预后，大鼠低密度脂蛋白及氧化型低密度脂蛋白的水平下降，丙二醛的水平降低，病理结果显示粥样硬化病变减轻。NAC可通过调节血脂、抗氧化应激等发挥抗动脉粥样硬化的作用。基质金属蛋白酶可通过降解血管内弹力板导致平滑肌细胞增殖、炎症细胞浸润，促进动脉粥样硬化。研究发现，NAC可降低血浆中氧化型低密度脂蛋白和基质金属蛋白酶的水平，减少动脉粥样硬化斑块中凋亡细胞和泡沫细胞的数量，进而减少动脉粥样硬化斑块的数量和斑块分布的面积[29]。

4 NAC在肾脏疾病中的应用

4.1 NAC在CIN中的应用 CIN指使用对比剂后24～48 h血清肌酐较对比剂使用前绝对值升高0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相对值升高25%，并排除其他因素导致的肾功能损害。CIN的发病机制复杂，氧化应激在其中发挥重要作用，包括体内活性氧类生成过多和抗氧化能力降低。NAC因具有抗氧化、增加氧自由基清除及扩张肾动脉的作用而被认为对肾脏有保护作用。有研究将83例接受增强CT扫描的患者随机分为NAC组和安慰剂组发现，NAC组患者血肌酐的平均值从221 μmol/L降低至185.6 μmol/L，NAC组CIN的发生率显著降低[30]。Baker等[31]将80例接受急诊冠状动脉介入治疗的肾功能不全患者随机分为NAC组和单纯水化组，NAC组给予NAC治疗，术前以150 mg/kg持续静脉滴注30 min，术后50 mg/kg持续静脉滴注4 h，两组患者均使用等渗盐水水化，结果显示，NAC组CIN的发生率显著降低。

4.2 NAC在慢性肾脏病中的应用 肾脏对氧化应激极度敏感，肾脏病的发展过程与氧化应激息息相关。氧化应激在慢性肾脏病的进展及并发症的发病过程中起重要作用[32]。多项研究推测，NAC通过降低血清肌酐的水平，提高内生肌酐清除率，改善足细胞超微结构，维持滤过膜形态的完整和滤过功能的正常延缓肾功能进展，对慢性肾脏病起保护作用[5,33]。临床上NAC主要用于预防CIN，也有研究显示，NAC能明显减少尿蛋白，延缓糖尿病肾病进展[34]。

5 小 结

目前对于NAC的研究已较为广泛和深入，NAC作为自由基清除剂、合成GSH发挥抗氧化作用，同时因价格低廉、毒性低而广泛用于各系统多种疾病的治疗，尤其是在COPD、支气管哮喘、肝病及CIN等中研究较多。目前，NAC在急性胰腺炎、高血压、左心室肥厚及动脉粥样硬化等疾病中的应用尚处于体外实验和动物实验阶段，作用机制尚不明确，有待临床研究进一步证实。随着对NAC研究的深入，NAC的临床应用将更加广泛。