脑卒中后疲劳相关因素的研究进展

黄晓敏，许小明，刘 宁，徐薇薇，王小丽

(遵义医科大学珠海校区，广东 珠海 519041)

随着全球人口老龄化形势不断加剧，脑卒中的发病率和死亡率持续升高，其总死亡人数在2007—2017年从529万上升至617万[1]，占全球死亡人数的11.8%，仅次于心脏病[2]。随着人们生活条件的改善和医疗技术的进步，脑卒中幸存者不断增加，但脑卒中的并发症却阻碍了患者康复进程，大大降低幸存者的生活质量。脑卒中后疲劳(post-stroke fatigue，PSF)是指患者自觉缺乏躯体或精神能量，并干扰其正常活动的主观感受，可在脑卒中发病急性期出现并能持续存在，一般通过休息无法得到缓解，是一种慢性、病理性、持续性的躯体乏力和精神缺乏的综合征。但由于亲属、同事甚至医务人员对PSF的认识不足，其常被忽略。在最早的一项PSF研究中，其患病率高达75%(33/44)[3]，但这项研究没有提供疲劳的定义，且仅评估44例患者，样本量小，故可能导致结果并不准确。目前的研究显示，PSF的患病率为23%～85%，且随着时间的推移与疾病康复，患者的疲劳患病率呈现不同的下降趋势[4-5]。Duncan等[6]发现，PSF在脑卒中后1、6、12个月的发生率分别为33%、23%、21%。但其相关因素十分复杂，若医护人员能早期识别PSF并对其影响因素及时干预，做好PSF的疾病管理，对脑卒中幸存者的疾病预后与康复具有重要意义。现就PSF的相关影响因素予以综述。

1 一般人口学因素

1.1 年龄 年龄对PSF有一定影响。一项前瞻性队列研究发现，年龄偏小可能与脑卒中2个月和1年后的疲劳有密切联系[7]。Parka等[8]研究也表明，年龄与PSF呈负相关。一方面可能因为青中年脑卒中患者生理功能恢复较老年患者更快，对回归正常社会工作的需求更强烈，所以年轻患者在积极配合疾病治疗和康复锻炼方面往往较老年患者主观能动性更强、频率更高及强度更大，导致年轻患者的疲劳感更为明显，对于体力活动和心理功能恢复良好的年轻患者，PSF可能是他们唯一的后遗症[9]。另一方面随着年龄的增长，患者的体能、精力均呈不同程度的下降，患者的疲劳阈值上升，加上住院治疗期间亲属的陪伴与照顾，自我照顾和活动时间相对减少，老年患者往往在疲劳的感知上会低于年轻的脑卒中患者。

1.2 性别 性别对PSF的影响尚存在争议。研究表明，疲劳在女性中更为常见[10]。在关于PSF相关因素的系统评价中，23项研究认为PSF与性别没有明确的关系，12项研究显示女性的发病率较男性高，仅有1项研究结果显示男性在身体疲劳方面风险高于女性[11]。Ramírez-Moreno等[12]认为，女性与疲劳独立相关。虽然性别与PSF的发生机制尚未明确，但有学者认为可能与女性的内分泌及应激因素有关[13]。随着年龄的增长，处于更年期的女性伴随内分泌激素水平的紊乱，这可能是导致女性脑卒中患者情感障碍风险高于男性的原因。虽然有不少研究指出了女性与PSF的关系似乎更为密切，但更多的研究认为，性别与PSF的发病风险无关[14-16]，这与不同研究选取的研究对象存在异质性、年龄、地域差异或纳入排除标准不一致有关，所以性别对PSF的影响仍需进一步研究。

其他社会人口学资料，如教育水平、家庭结构、人均收入及居住地等因素与PSF存在相关性的研究较少。有一项研究表明，家庭关系失调、家庭收入较低及生活在农村地区患者的疲劳发生率较高[17]。可见，除年龄外，其他一般人口学资料对PSF的影响并不显著，需更多的研究证实。

2 生理因素

生理因素包括脑卒中的病灶部位、严重程度、功能障碍及合并症等，特定功能区域的梗死会诱发PSF，遗留躯体或认知障碍等后遗症会使疲劳持续存在，而合并血管危险疾病的患者PSF患病风险也会显著增加。

2.1 脑卒中部位 病变部位可能对疲劳类型有不同的影响。PSF被认为是大脑皮质下损伤的并发症之一，严重的PSF与低皮质运动区兴奋性密切相关，皮质损伤的患者身体疲劳更明显，而皮质病变的患者在精神疲劳层面更显著[18]。研究显示，激活前额脑叶、岛叶和前扣带回皮质的通路，能使患者提高注意力，减轻疲劳，而脑卒中疾病会造成肢体功能障碍，使患者活动减少，相关通路激活不良，皮质运动区兴奋性过低，是脑卒中患者高疲劳水平的原因之一[19]。Tang等[20]发现，PSF与位于基底神经节和内囊的病变密切相关，基底节承载着人体执行力与注意力的相关功能，执行力和注意力的下降可能与精神疲劳有关。另有研究认为，脑干梗死容易诱发PSF[7,21]。脑干上有来自大脑半球、小脑、颅内神经核及脊髓的神经束，是控制机体循环与呼吸的生命中枢，脑干的大面积梗死会损伤网状激活系统，导致睡眠觉醒障碍、注意力改变从而增加PSF的患病风险[22]。此外有学者认为，脑干内5-羟色胺通路的中断可能是PSF的另一潜在机制[23]。以上研究表明，PSF与大脑的脑卒中病灶密切相关，尤其是皮质及脑干发生梗死的患者，PSF的发病风险可通过脑卒中患者的CT或磁共振成像检验结果进行预测。对于高危病灶发生脑卒中的患者，临床医务人员应警惕PSF的发生，尽早采取相应措施，改善患者的肢体功能，增加活动时间，从而缓解疲劳。

2.2 脑卒中的严重程度与功能障碍 PSF在短暂性脑缺血发作与脑梗死患者中普遍存在，虽然脑卒中的严重程度不能预测PSF，但有研究认为脑梗死患者较短暂性脑缺血发作患者的疲劳程度更重，PSF与脑卒中严重程度呈正相关[24-25]。Wu等[26]的研究也证实，残疾程度严重、独立能力差是PSF的危险因素。Shaughnessy等[27]发现，下肢肌力下降与疲劳程度呈负相关，较差的功能活动性是PSF的重要独立预测因子。由于肢体活动时间减少导致肌肉力量下降，患者活动时需消耗的体力更多，躯体疲劳更为显著，这表明促进早期活动的干预可能有助于在脑卒中恢复后期改善疲劳。另一方面，认知功能障碍在精神疲劳层面的影响更为突出。有一项研究发现，简易精神状态检查量表评分与PSF相关，当仅考虑为非抑郁患者时，这种关联消失，表明认知障碍与疲劳的相关性可通过抑郁介导[28]。但简易精神状态检查量表普遍用于衡量一般认知功能，对脑卒中后注意力和执行干扰并不敏感，认知的某些部分(注意力、执行功能、记忆等)功能受损可能与精神疲劳相关[29-30]。大脑进行精神活动需要消耗大量的认知资源，发生认知功能受损的患者可能存在注意力难以集中、记忆减退及执行功能低下等问题，神经元细胞需消耗更多能量才能完成正常工作，而大脑超负荷的工作会导致精神疲劳，提示改善脑卒中患者的认知功能可减轻患者的疲劳感。因此，要明确认知功能与PSF的相关性，不仅是一般认知的评估，患者的注意力、记忆力、定向力及执行功能等也不可忽视，采用多种方法评估患者的认知功能，更能发现两者的潜在关系。

2.3 合并症 合并血管危险疾病会使PSF的发生风险增加。在一项基线研究的后续随访中，对256例脑卒中患者在发病4年后进行疲劳风险评估，结果显示有141名幸存者仍出现疲劳，其中合并高血压、糖尿病、心律失常是PSF的危险因素[31]。这说明，PSF在脑卒中幸存者中普遍存在，而合并血管危险因素会导致幸存者持续疲劳。长期的血压高水平使患者心、脑血管结构改变，血管壁因缺氧而发生变形，管壁增厚，管腔变窄，弹性减退，形成或加重动脉硬化，从而增加患者脑卒中复发率。有研究显示，初发脑卒中患者发生PSF的比例远低于反复脑卒中患者[24]。反复脑卒中导致的神经、身体健康受损使患者的疲劳程度加重，甚至使患者的疲劳持续存在。Naess等[32]在青壮年脑梗死患者的随访中发现，糖尿病与PSF存在密切关联。糖尿病主要造成的是精神疲劳，因为高血糖有可能直接影响膜脂质过氧化和无氧代谢导致脑细胞裂解，进而产生乳酸性酸中毒和氧自由基中毒使机体产生疲劳感。多项研究显示，PSF与血糖异常有关[31，33-34]，急性期血糖水平与疲劳严重度量表评分呈正相关[33]，表明血糖升高会使急性期患者的疲劳程度加重；同时，急性期高血糖还可以预测脑卒中后6个月及12个月的PSF发生风险[34]。这提示，对于脑卒中患者应注重合并症病史的筛查和评估，尤其是合并血管危险疾病的患者。对于合并高血压的脑卒中患者，提高其依从性，合理控制血压，减缓血管的损伤速度，降低反复发作脑卒中的概率，能有效降低发生PSF的风险。而对于合并糖尿病的脑卒中患者在急性期密切监测血糖的变化，合理控制血糖水平可减少脑卒中恢复期PSF的发生。

3 社会心理因素

3.1 家庭社会支持系统 不良的家庭和社会支持系统使脑卒中患者面临较大的经济和精神压力，得不到良好照顾的患者会产生孤独、无助、焦虑甚至抑郁等负面情绪，诱发PSF的产生。郭园丽等[35]的研究显示，PSF与家庭功能呈负相关，家庭功能中的情感反应和沟通评分低下是PSF发生的危险因素，也是加重PSF严重程度的原因之一。高星乐[36]对200例患者的调查研究中，家庭功能障碍与家庭功能良好患者的PSF发生率分别为58.4%和30.7%。这可能与良好家庭关系和家庭支持能帮助患者顺利度过急性期的不良情绪反应有关，能减少PSF的发生；相反，对于家庭功能障碍的患者，尤其是初次发作的脑卒中患者，对住院环境产生恐惧，担心家庭经济支撑不足和疾病预后不良，加上缺乏家属的支持与照顾，患者需独立面对疾病和生活带来的不良体验，不利于患者的生理和心理调节，是发生PSF的原因之一[36]。这提示，医务人员应主动与患者沟通，了解患者的需求，还要鼓励患者家属在患者住院治疗期间陪伴左右，尤其是急性期，帮助患者度过情绪不稳定的关键时期，给予关心与帮助可减轻患者的精神压力，安心配合治疗，降低PSF的发生风险。除家庭结构对PSF有不可忽视的影响外，社会支持同样承担着重要角色。研究表明，低水平的社会支持是脑卒中幸存者发生精神疲劳的危险因素，脑卒中后发生PSF的患者普遍得到的社区支持较少，对于社区脑卒中患者，强大的社会支持系统可大大改善患者的生活质量[37-39]。这提示在治疗脑卒中疾病的同时，应调动社会团体及社区服务中心等资源共同参与PSF的风险管理。目前，我国的社区健康管理系统尚未完善，家庭医师、家庭护士签约率低，缺乏专业人员的康复指导和系统康复方案的落实，不利于脑卒中患者康复期的恢复。因此，扩大家庭医师、家庭护理服务制度的普及，加快医疗单位带动社区健康风险管理的步伐，建立有效的服务模式，能使患者在回归社会后保持良好的依从性，是减轻长期疲劳的重要措施，也可能是PSF的新方向。

3.2 情绪障碍 疲劳属于或部分属于一种主观综合征，很大程度依赖于心理因素。PSF与脑卒中后抑郁存在密切联系，尤其在动机降低、活动减少及精神疲劳层面，许多评估抑郁症的工具均包含疲劳条目[40]。在一项系统评价中，绝大多数研究认为PSF与脑卒中后抑郁有明显的关系，有29%～34%的PSF患者感到抑郁[11]。两者既相互独立又相互影响，抑郁症状(消极情绪、厌倦活动、自我效能减退)会使患者提前退出医疗活动和社会活动，精神疲劳程度加重；食欲减退会导致患者机体营养不良，加重肢体乏力和能量缺乏，使患者感到身体疲劳[41]。在这些研究中有些并没有排除脑卒中前的抑郁症病史。有研究发现，脑卒中前抑郁可能与PSF有关[42]；但另一项研究认为两者没有联系[7]。因此，要探讨抑郁与PSF的相关性还需控制脑卒中前的抑郁病史，且在研究过程要严格区分疲劳和抑郁症，因为PSF患者也常伴有情绪低落，但不一定存在抑郁症。据了解脑卒中患者常容易混淆抑郁和疲劳[43]。这提示在研究过程中，需多次重复采用疲劳和抑郁测评工具对患者的情感障碍进行评估，避免混杂。

4 生物学因素

促炎反应可能是导致脑卒中后短期疲劳的原因。作为脑卒中患者的一种临床指标,C反应蛋白除对疾病发生发展及结局具有预测作用外,还可预测疲劳的发生。McKechnie等[44]研究发现，具有高水平C反应蛋白的患者存在PSF。李欣等[45]的一项临床对照试验也显示，缺血性脑卒中疲劳组患者的血清C反应蛋白水平显著高于非疲劳组，且疲劳严重度量表的评分与C反应蛋白水平呈正相关，提示脑卒中后疲劳的发生可能与血清中C反应蛋白水平升高有关，故对于血清C反应蛋白水平升高的脑卒中患者应加以重视。同时，细胞因子在PSF中也承担着重要角色，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子。有研究显示，高水平的白细胞介素-1β及低水平的白细胞介素-9和白细胞介素-ra与PSF的发生密切相关[34]。席爱萍等[46]的研究进一步说明了白细胞介素-1β可作为预测缺血性脑卒中是否发生PSF的重要指标。白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6作为下丘脑-垂体-肾上腺素轴活性强有力的刺激因子，以升高促肾上腺皮质激素为特征，高皮质醇血症合并高细胞因子血症可导致躯体的疲劳。此外，谷氨酸与PSF也存在一定关联。一项小型研究显示，轻微脑卒中1周后血中的谷氨酸水平与发病6个月的疲劳程度相关，而白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α可直接抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，也可通过参与氧化应激损害星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力，降低大脑对信息的采集与处理能力，是精神疲劳产生的重要原因[47]。可见，预测PSF的发生需监测患者的生化指标，尤其是炎症因子，控制急性期的炎症反应，缓冲机体的应激反应，可能降低PSF的风险。

5 小 结

PSF的主要影响因素包括一般人口学资料、生理因素、社会心理因素和生物学因素，其中女性、年龄偏小、脑卒中病灶部位、遗留功能障碍、合并血管危险疾病等可能是PSF的危险因素。虽然性别、年龄、脑卒中病灶、生物学因素是不可改变的因素，但若能早期识别高危人群，加以重视，并通过积极的康复、家庭社会支持系统，改善功能障碍和情绪紊乱，能有效减少PSF的发生。在今后的研究工作中，需进一步了解PSF的发病机制，并通过医疗单位、患者自身及家庭单位共同合作，减少PSF带来的不良影响，从而改善脑卒中患者的生活质量。