Rosai-Dorfman病诊治的研究进展

刘 祥，何秋敏，许 彪

(昆明医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，昆明 650106)

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease，RDD)是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，由Destombes[1]首次发现，通过组织学分析报告了4例患有淋巴结病和窦性组织细胞增生症的儿童和年轻人。1969年，Rosai和Dorfman[2]对34例伴有窦性组织细胞增生和淋巴结肿大的患者进行分析，将该类疾病命名为“窦性组织细胞增生伴大量淋巴结病”，并总结其主要临床表现为广泛性、持续性颈部淋巴结肿大，伴低热、白细胞计数升高和高丙种球蛋白血症。随后，Rosai和Dorfman[3]对30例具有相似临床病理特点的患者进行分析总结，并正式将该疾病命名为RDD。尽管少数患者预后不佳，但RDD被认为是一种病因不明的良性自限性疾病[4]。北美抗组织细胞增生症协会第32次年会讨论并成立了罕见组织细胞协会指导委员会和组织细胞协会工作组，但最终未达成科学系统的诊断、治疗和评估的推荐方案。现对RDD诊治的研究进展予以综述。

1 诊 断

1.1 病理学 目前，病理学诊断仍是RDD诊断的金标准。RDD的病理诊断要点为：①若切取活检的组织为肿大的淋巴结，则表现为淋巴结被膜变厚、结构破坏，淋巴结内部颜色深浅不一，深色区域见大量淋巴细胞和浆细胞浸润，可形成淋巴滤泡；浅色区域可见扩张窦内淋巴细胞或红细胞渗入。②若切取组织为淋巴结外肿物，则表现为浆细胞增多的纤维化慢性炎症改变[5]。高倍镜下可观察到特征性RDD细胞体积异常增大，细胞核呈空泡状改变(大而圆、核仁清晰可见)，细胞质呈现淡红色，并可见淋巴吞噬作用，即淋巴细胞、浆细胞、红细胞和中性粒细胞位于巨大的组织细胞中。RDD细胞免疫组织化学表现为S-100蛋白阳性、CD68阳性、CD163阳性、CD1α阴性，也可出现CD34阴性、CD21阴性，T细胞CD4阳性、CD8阳性、CD45RO阳性，B细胞CD20阳性、CD79α阳性[6]。

1.2 临床诊断与鉴别诊断 尽管RDD有明确的免疫组织化学表型，但由于本病罕见，临床上容易误诊和漏诊，且鉴别诊断较为复杂，基层病理医师诊断较为困难，因此，结合患者病史及临床表现，协助病理学诊断至关重要。

RDD可累及全身各组织器官，根据其病变累及范围可分为经典淋巴结型、结外型和混合型，其中以经典淋巴结型最常见，病变仅局限于淋巴结内，最常累及的淋巴结区域为颈部淋巴结，也可累及纵隔、腋窝和腹股沟淋巴结[7]。有研究发现，RDD的预后与所累及的淋巴结组数量相关[4]。具体表现为所累及淋巴结区域无痛、弥散性肿大，质地较正常淋巴结坚韧，可相互融合形成巨大肿块，易误诊为肿瘤转移灶。RDD与肿瘤的主要鉴别要点为：RDD具有自限性，一般引起的淋巴结肿大有消长史，且对激素治疗敏感；病变区域原发性肿瘤或者远处淋巴结转移灶一般影像学上较难鉴别，只能依靠病史及淋巴结活检得出病理学诊断；RDD患者全身表现可伴有体温升高、盗汗，白细胞计数和中性粒细胞计数升高，红细胞沉降率增快以及多克隆丙球蛋白升高[8]。据报道，43%的RDD病例有结外受累，其中单纯存在淋巴结外病变患者不足20%[4]。其他组织细胞病如朗格汉斯细胞增生症和一些细胞来源不明的非朗格汉斯细胞增多症应被视为所有部位的替代诊断或相关诊断。结外型RDD的具体表现差异较大，较易误诊为其他疾病，需根据RDD常见累及的结外部位特点及辅助检查对每个部位进行鉴别诊断。

1.2.1 皮肤型RDD 皮肤型RDD与RDD临床表现不同，流行病学调查数据存在差异，故有部分学者认为是两种不同的疾病[9]。RDD发病较早(平均发病年龄为10～20岁)，多见于黑色人种和白色人种的男性，亚洲男性很少，且预后不佳；皮肤型RDD以中年女性多见，与RDD相比，亚洲人群患病率较高，预后良好。皮肤型RDD可能与人类免疫缺陷病毒、人疱疹病毒、EB病毒和水痘-带状疱疹病毒感染密切相关，此外，某些自身免疫反应也可能是本病发生的主要因素之一[10]。大量的孤立皮肤型RDD主要表现为单发、多发或复发结节，皮肤色泽改变以暗红、褐红居多，部分呈淡红或鲜红色。Kong等[11]将皮肤型RDD分为丘疹结节型(最多见)、硬化斑块型和肿瘤型3种主要类型，皮肤病损包括生长缓慢、无痛、无瘙痒的结节、斑块或丘疹，全身任何皮肤部位均可累及。鉴别诊断包括寻常痤疮、水痘-带状疱疹感染、结节病、皮肤淋巴瘤和转移[12]。

1.2.2 头颈部与中枢神经系统RDD 不足5%的RDD病例存在中枢神经系统受累，其中75%发生在颅内，25%为脊柱病变[4]。有研究报道，300多例神经系统RDD中，以老年患者多见，无淋巴结肿大，表现为头痛、癫痫、运动障碍或感觉障碍，颅脑神经损伤通常持续数周或数月[13-14]。家族性RDD与听神经通路和耳聋损害有关[15]。颅内RDD最常见的影像学表现是均匀增强的硬脑膜肿块，与脑膜瘤相似[16]。RDD可引起弥漫性硬脑膜炎，实质性病变通常累及脑干和脑桥，脑脊液改变常不明显，但也可表现为淋巴细胞增多、蛋白质含量升高、葡萄糖含量降低和子宫内膜炎[17]。脊柱病变在颈部和胸部区域最常见,并可出现相关脊髓压迫症状[14,18]。约11%的RDD可累及眼部，主要表现为眼眶无痛性肿块或眼球突出，眼睑、泪腺、结膜、角膜以及葡萄膜均可累及，病变压迫性视神经可引起严重的视力损害[4,19]。头颈部RDD最常见的临床表现是经典结节型颈部淋巴结肿大和皮肤型RDD面部表现，约11%的RDD病变累及鼻腔和鼻窦，并在亚洲患者中更常见[4]。鼻窦RDD症状包括鼻塞、鼻窦和鼻背畸形，面部不对称和听觉异常，易误诊为鼻炎、鼻腔乳头状瘤或炎性息肉。口腔受累可表现为软硬腭结节，牙龈和口腔黏膜肿胀，舌体增大，口咽黏膜增厚，扁桃体增大或频繁发作扁桃体炎，其他部位如唾液腺、喉、咽和甲状腺较少见，累及唾液腺表现为无痛性进行性增大肿块，特别注意和涎腺导管结石引起的慢性唾液腺炎鉴别，临床均可出现消长史，借助影像学检查较好鉴别[4,20]。

1.2.3 其他系统 有5%～10%的RDD病灶侵犯骨骼，通常伴淋巴结肿大[4,21]。最常累及四肢躯干骨，常表现为骨痛，但很少导致病理性骨折，病变通常在干骺端或骨干发生溶骨性或混合性溶解伴硬化，并存在狭窄的过渡区，可伴发软组织肿胀。临床主要与慢性骨髓炎、骨纤维异常增殖症、淋巴瘤和尤因肉瘤相鉴别。骨性RDD预后一般较好[22]。RDD累及其他脏器(如肺脏、肾脏、睾丸、胃肠道等)极为少见，累及肺部可表现为间质性肺病、肺结节、肉芽肿性多血管炎、类风湿关节炎相关肺病、分枝杆菌和真菌感染、气管支气管疾病和胸腔积液，肺功能检查有阻塞性肺疾病，症状包括慢性干咳、进行性呼吸困难或急性呼吸衰竭，肺部RDD病变可与原发性肺癌相似，严重者可致死[23-24]。RDD累及肾脏可致离散肿块或弥漫性浸润，可表现为血尿、腰痛、腹胀、肾衰竭、高钙血症和由淀粉样变性或肾静脉血栓形成引起的肾病综合征以及肾积水引发的输尿管梗阻[25-26]。肾RDD的鉴别诊断包括淋巴瘤、肾细胞癌、IgG4相关疾病或转移性肿瘤，肾脏受累患者预后较差，死亡率为40%；睾丸受累非常罕见，表现为睾丸疼痛或附睾肿块，也可表现为睾丸的弥散性增大和硬化，伴或不伴疼痛；胃肠道累及RDD最常见于中年女性，并发淋巴结肿大或其他结外病变，胃肠道RDD可单发也可节段受累，最常发生于回盲区、阑尾和结肠，表现为便血、便秘、腹痛、腹部肿块和肠梗阻，死亡率近20%；胰腺和肝脏也可受累，但非常罕见[4,27-28]。

2 治 疗

RDD具有自限性，治疗原则是对于不影响重要脏器功能或对患者生存质量无重大影响者，以保守治疗为主，定期随访，大部分患者可自行好转甚至完全消退。对单发、局限性病灶(如皮肤)的无症状患者可随访观察，有症状患者可手术切除后随访观察，若复发可再次手术并药物治疗或辅助化疗。对于广泛多发病灶，可给予药物治疗加放疗或其他辅助治疗[6]。

2.1 手术治疗 皮肤RDD患者手术治疗的预后较好，术后不易复发，少数复发病例需再次手术。对侵犯中枢系统，出现肢体活动受限，引发疼痛或脊髓压迫、累及重要脏器引起功能障碍者，首选手术治疗，效果显著，预后良好。但手术治疗存在损伤和并发症，故无重要器官累及或未形成巨大肿块的RDD患者可选择其他治疗，难治性复发RDD常采用联合治疗[6]。

2.2 皮质类固醇 皮质类固醇有助于缩小反应性增大的淋巴结和减轻症状。典型代表药物是泼尼松和地塞米松，但剂量和持续时间尚未统一。对累及眼眶、中枢神经系统和骨骼的RDD，泼尼松(40～70 mg/d)完全或部分产生反应；相比其他免疫疾病(如结节病)，RDD患者使用泼尼松的治疗剂量通常更高[>0.5 mg/(kg·d)]。地塞米松(8～20 mg/d)对累及中枢神经系统的RDD和肺门淋巴结肿大患者有效，也可在治疗过程中逐渐增加剂量，观察到最佳效果后再逐渐减量[29]。有报道称，类固醇皮质激素对眼眶RDD和视神经受压的成人治疗有效[30]。另有报道称，类固醇皮质激素对累及眼眶、气管、肾脏或软组织的RDD治疗效果欠佳，且短暂停药后，RDD有复发的可能[31]。Abla等[29]认为，结外型RDD类固醇皮质激素治疗后容易复发。

2.3 西罗莫司 哺乳动物雷帕霉素靶点是控制免疫细胞增殖和细胞因子产生的关键途径。有研究发现，RDD中哺乳动物雷帕霉素靶点失调，西罗莫司对皮质类固醇产生耐药性的RDD患者和复发性自身免疫性血细胞减少症的儿童治疗有效，成人用药推荐2.5 mg/d持续18个月，然后逐渐减量并维持至少6个月，可有效防止复发，但对自身免疫相关RDD的治疗，尚需进一步研究[18,29]。

2.4 化疗 对难治复发性RDD患者可行化疗治疗，也可用于危及生命的弥散型RDD初始治疗，联合使用低剂量甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤对少数患者有效。有研究报道，单剂6-硫鸟嘌呤可有效治疗眼眶和颅内RDD，单剂长春新碱和低剂量甲氨蝶呤对难治性皮肤RDD治疗有效[32]。治疗难治复发性RDD的有效联合用药方案有长春新碱、甲氨蝶呤和6-硫鸟嘌呤；长春新碱、泼尼松、甲氨蝶呤和6-硫鸟嘌呤或长春瑞滨、甲氨蝶呤3种方案[29]。阿糖胞苷、泼尼松、长春新碱联合对复发性淋巴结型RDD有效，淋巴结肿大消退后可改为甲氨蝶呤(20 mg/d)、6-巯基嘌呤(50 mg/d)维持治疗。此外，硫唑嘌呤和α干扰素可对RDD患者长期有效[33]。但也有研究表明，RDD患者对硫唑嘌呤和α干扰素联合化疗无反应[34]。甲氨蝶呤、长春新碱、6-硫鸟嘌呤可用于治疗皮质类固醇难治性疾病、类固醇中断后早期复发或类固醇禁忌患者。蒽环类和烷化剂对难治复发性RDD几乎无效，而长春新碱对部分RDD患者有效[29]。核苷类似物克拉屈滨和氯法拉滨对RDD的治疗有效，通过抑制白细胞介素-6、白细胞介素-1β前体和肿瘤坏死因子-α的产生而损害单核细胞的功能。克拉屈滨[2.1～5 mg/(kg·d)，连续5 d，28 d为1个周期，持续6个月]能有效治疗复发难治性系统性RDD[35-36]。化疗可引起骨髓抑制和感染，故应慎用。有关氯法拉滨治疗(包括RDD在内)组织细胞病患者疗效和安全性的前瞻性研究正在进行中[37]。

2.5 免疫调节治疗 低剂量沙利度胺(100 mg/d)对难治性皮肤RDD有效[35]。肿瘤坏死因子-α抑制剂沙利度胺和来那度胺在RDD中显示出良好的治疗效果，来那度胺的神经毒性和皮肤不良反应(如皮疹)较沙利度胺轻，但骨髓抑制较强。目前，对沙利度胺治疗RDD报道较少，最佳用药剂量和持续时间尚不清楚[38]。

2.6 放疗 放疗对RDD有一定的疗效，尤其是缓解颈淋巴结肿大致气道阻塞的RDD患者局部症状的首选治疗[29]。放疗可用于其他治疗禁忌或经手术切除后复发的孤立性病灶。目前，未建立标准的RDD放疗剂量，多采用30～50 Gy[22]。

3 RDD相关疾病及预后

RDD具有交替的缓解期和再激活期，且可能持续数年，故RDD的治疗需要长期随访，密切监测病情变化，积极评估预后。RDD往往与其他全身性疾病(如病毒感染、不明原因的免疫功能紊乱和肿瘤、系统性红斑狼疮、特发性青少年关节炎、自身免疫性溶血性贫血和相关自身免疫性白细胞增生性疾病)共存，共存疾病相互影响，增加了治疗难度，治疗过程中要特别注意患者共存的全身性疾病，综合评估患者预后[39-40]。近年来，有研究报道，人类免疫缺陷病毒感染很可能与皮肤型RDD相关[41]。其他病毒(如EB病毒和疱疹病毒)感染也可能与RDD发病相关，但相关机制尚无法证实[4]。霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中亦可观察到RDD的组织学特征，且淋巴瘤和RDD可并存于同一淋巴结中，表明RDD可能和淋巴瘤相关[42]。目前部分学者认为，肿瘤的反复刺激也可使淋巴结呈慢性炎症反应性增生状态，从而继发RDD[43]。RDD可能与IgG4相关，Menon等[44]研究表明，有淋巴结外病灶(如肝、肺或结肠)的RDD与IgG4阳性浆细胞数量增加有关。另有研究显示，与IgG4相关的疾病样本相比，RDD患者的IgG4阳性浆细胞数量降低，IgG4/IgG<40%[45]。王秋鹏等[46]对9例RDD患者IgG4表达情况的研究发现，IgG4水平可能对RDD具有一定的临床病理意义，但无法证实两者的相关机制。蔡亚楠和白元松[47]对172例初治RDD患者的临床特点进行系统回顾，并对预后因素进行统计分析发现，贫血、高免疫球蛋白血症是RDD复发或进展的危险因素；伴贫血或高免疫球蛋白血症RDD治疗后的复发风险更高；多器官累及的结外皮肤型RDD初治后的复发进展风险较单纯皮肤型RDD更大。需要特别注意，对RDD的类固醇或其他全身治疗的最佳持续时间尚未统一。放疗或化疗一般于类固醇激素治疗无效或存在手术禁忌时采用，一般建议全身治疗4个月内进行第1次疗效评估，持续6～12个月，随后进行随访观察，若病情稳定或缓解，则治疗合理有效。Foucar等[4]对238例RDD患者的系列研究发现，17例(7%)死于疾病的直接并发症(感染或淀粉样变性)。Pulsoni等[48]对1969—2000年报道的80例RDD病例的系统综述中，40例未进行任何治疗，9例接受治疗患者中3例症状完全消退，其中10例(12%)死于RDD。多灶性和结外性RDD患者，特别是累及肾、肝或下呼吸道者预后较差。全身治疗、靶向治疗和探索新型治疗药物将是今后研究的方向。

4 小 结

RDD是一种罕见的异质性疾病，临床诊断和治疗较为困难。朗格汉斯细胞增生症和细胞来源不明的非朗格罕细胞增生症的生物学和分子学研究尚未与RDD相匹配，需要对RDD发病机制进一步研究，以指导治疗。临床治疗中，应密切注意RDD患者的共存全身疾病，单纯RDD患者可单独观察治疗，而复杂患者需要使用各种免疫调节剂和抗肿瘤药物，多学科协作对RDD患者的评估和管理至关重要。目前，RDD治疗是长期的试探性治疗过程，全面的RDD管理需要正确诊断并在随访过程中根据疗效评估及时调整治疗方案，因此，深入研究RDD的发病机制并探索其靶向治疗是未来的研究方向。