淫羊藿、三七及其有效成分防治阿尔茨海默病的研究概况

张运辉，周小青,杨梦琳

( 1.湖南中医药大学 中医学院，湖南长沙 410208；2.数字中医药协同创新中心，湖南长沙 410208；3.湖南中医药大学 诊断学科，湖南长沙 410208；4.中医诊断学湖南省重点实验室，湖南长沙 410208；5.重庆三峡医药高等专科学校 中医学院，重庆 404120)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是一种以获得性、进行性认知功能障碍和记忆减退为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征表现为大脑皮层萎缩，伴有高度磷酸化Tau蛋白所致的大脑皮层及皮层下结构细胞内神经细胞纤维缠结(NFT)、淀粉样β蛋白(Aβ)过度聚集形成大量的神经元斑块(SP)、神经细胞广泛凋亡、突触缺失以及突触-轴突发生病理学改变。

AD属中医学“呆证”“呆痴”“善忘”等病证。大多数古代医家认为肾精不足、神机失用是AD发病的基本病机，肾藏精，精血同源，肾精久虚必使血失化源，血虚则易滞，进而导致瘀血，瘀血阻滞脑络清窍，一方面使元神失养而加重痴呆；另一方面使脏腑不得荣养而最终使肾虚更甚。故AD以肾虚为本、血瘀为标，肾虚为因、血瘀为果，故补肾活血法可作为治疗AD的基本方法。本研究选用淫羊藿、三七为临床治疗AD的常用补肾活血益智药物，以下综述淫羊藿、三七及其有效成分防治AD的研究进展。

淫羊藿始载于《神农本草经》，认为其具有补肾、健脑、安神、强筋骨、祛风湿等功效,在我国已有悠久的药用历史[1]。淫羊藿的主要有效成分包括淫羊藿苷、淫羊藿次苷等，近年来多项研究表明，淫羊藿苷能通过减少Aβ沉积及老年斑形成，抑制Tau蛋白磷酸化、抗氧化应激损伤，减少细胞凋亡，抑制乙酰胆碱酯酶活性等途径发挥其治疗AD的作用。现代药理实验表明，淫羊藿能够提高人体免疫功能，具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、降血糖、抗抑郁等功能[2]。

三七又名田七，誉之为“金不换”，并称：“人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦等，故称人参、三七，为中药之最珍贵者”，具有活血散瘀、止血、消肿定痛等功效。三七的主要有效成分包括三七皂苷、人参皂苷等，其中人参皂苷有Rb1、Rb2、Rb3、Rg1等；三七皂苷有R1、R2、R4、R6等。近年来，国内外许多学者通过药理研究发现三七及其提取物具有抗氧化应激、抗炎症反应、拮抗血小板聚集、抗神经元凋亡等多种功效。

1 淫羊藿、三七及其有效成分防治AD的根本途径

大量的研究证实，以β淀粉样蛋白(Aβ)过多聚集所形成的神经元斑块(SP)和过度磷酸化tau蛋白所导致的神经元纤维缠结(NFT)是AD的主要病理特征，而且Aβ异常沉积和Tau蛋白高度磷酸化都会引起神经元大量死亡，最终导致记忆力减退。因此，拮抗β淀粉样蛋白的过度沉积和Tau蛋白高度磷酸化是防治AD的根本途径。

董贤慧[3]通过实验发现，淫羊藿、黄芪、葛根的有效成分复方能抑制APP/PS1转基因模型小鼠大脑皮质老年斑的聚集。于文君[4]研究证实，有效成分淫羊藿苷能降低AD模型小鼠的Aβ1-42沉积。郑桃林等[5]研究发现，淫羊藿苷可能通过激活AD细胞模型的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路上调p-Akt、GSK-3β蛋白表达，从而拮抗Tau蛋白磷酸化，发挥其保护作用。晏灵莉[6]研究发现，淫羊藿次苷II能通过抑制Aβ产生和减少PDE5含量，显著减轻APP/PS1转基因AD模型小鼠的学习记忆障碍、海马神经元丢失及老年斑生成。有研究发现，三七皂苷R1能通过上调IDE的表达水平，抑制APP/PS1小鼠和N2a-APP695sw细胞中Aβ的沉积[7]。还有研究发现，人参皂苷Rg1能拮抗CDK-5蛋白过度激活和下调其活性来抑制Tau蛋白的高度磷酸化，从而改善D-半乳糖联合Aβ1-40海马注射诱导AD大鼠模型的病理损伤[8]。另有研究证实，人参皂苷Rg1能通过上调NEP酶的活性和mRNA的表达水平，抑制PKA酶的活性和mRNA的表达，明显抑制APP/PS1转基因小鼠视网膜色素上皮细胞中NFT和Tau蛋白的高度磷酸化[9]。李沐哲等[10]研究发现，三七皂苷Rg1能显著降低Aβ25-35诱导的AD模型大鼠海马Tau蛋白磷酸化水平。

2 淫羊藿、三七及其有效成分可改善AD的胆碱能神经功能

在AD的病变发展过程中，胆碱能神经细胞的退变被认为是导致痴呆的重要因素。胆碱能神经是指末梢释放乙酰胆碱(A Ch)作为传递物质的神经纤维，乙酰胆碱在脑内广泛分布，对学习记忆和认知功能有巨大作用。乙酰胆碱的合成酶是胆碱乙酰转移酶(C h AT)，乙酰胆碱酯酶(A C h E)是其分解酶，能通过提高脑内C h AT含量和活性或者拮抗A C h E与A C h结合，从而升高大脑内 A Ch的含量，从而改善AD患者的脑内胆碱能功能。因此，改善胆碱能功能是防治AD的重要手段。

罗勇等[11]通过实验证明，淫羊藿苷能降低AD大鼠海马内乙酰胆碱酯酶(A C h E)活性，提高乙酰转移酶(C h AT)表达，使大脑皮质A Ch、A C h E含量增加及M-胆碱能受体结合力表达提高[12]，从而促进AD模型大鼠大脑内胆碱能神经功能的恢复。有研究显示，三七皂苷Rg1可能通过下调A C h E活力和MDA含量，从而改善东莨胆碱导致的AD大鼠记忆损伤[13]。另有研究证实，三七总皂苷可以拮抗胆碱乙酰转移酶的减少，从而改善AD模型大鼠胆碱能神经元的功能[14]。

3 淫羊藿、三七及其有效成分能拮抗AD的氧化应激损伤

许多学者认为，氧化应激损伤是AD病理产生的早期特征。大脑退化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸不断被氧化，产生大量自由基，生成过氧化脂质(LPO),其代谢产物中丙二醛(MDA)毒性最大，影响细胞代谢和正常功能。但是机体存在自由基清除系统，特别是超氧化物歧化酶(SOD)与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-P x)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化系统。因此，研究抗氧化应激反应已成为防治AD的重要手段之一。

张瑜[15]研究发现，淫羊藿能提高AD模型小鼠肝脏、肾脏、心脏的SOD、GSH-P x活力，降低MDA含量。张晓菲[16]通过动物实验发现，淫羊藿苷能通过降低线粒体内MDA含量、提高SOD活性从而改善OVXSAMP8小鼠的学习记忆能力。HE等[17]实验发现，淫羊藿苷能降低去卵巢SAMP8模型鼠大脑皮质及血清MDA及NO含量，提高SOD及GSH-P x活性，抑制NO合酶(iNOS)活性。有研究发现，人参皂苷Rd能通过降低ROS和MDA产生，提高SOD和GSH-P x活性,明显改善Aβ25-35诱导的氧化应激反应[18]。景鑫[19]通过实验发现，PNS能通过上调AD模型小鼠脑内T-SOD、GSH-P x、CAT酶活力和下调DNA损伤标志物8-OHdG的表达水平，最终降低小鼠脑组织受到氧化应激损伤的程度。李靳等[20]研究发现，不同浓度三七总皂苷能明显减少D-半乳糖处理的心肌细胞株H9c2建立的衰老细胞模型MDA含量，增强SOD的活力。田新[21]实验发现，三七总皂苷能通过激活PI3K/Akt/PLCγ1/PKC信号通路，从而拮抗氧化应激对SAMP8大鼠大脑的损伤。

4 淫羊藿、三七及其有效成分可拮抗AD神经元凋亡

许多学者认为，神经元的广泛凋亡是AD的主要病理特征之一。AD的细胞凋亡机制与Aβ过度聚集、氧化应激反应、半胱天冬酶(caspase)激活、细胞周期中诸多因素调控异常及能量代谢障碍有关。因此，拮抗神经元凋亡已成为防治AD研究的重要内容之一。

何莲子等[22]实验发现淫羊藿次苷II可以改善双侧海马注射IBO诱导的大鼠学习记忆功能减退，阻遏神经细胞变性和丢失，抑制神经元凋亡。于文君[8]研究证实，淫羊藿有效成分能显著抑制AD模型小鼠大脑皮质神经元超微结构的损伤。另有研究发现，三七皂苷R1可下调Bax基因和蛋白表达水平，上调Bcl-2基因和蛋白表达，拮抗caspase-3活力，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活[23]，拮抗过氧化氢导致的大鼠皮质星形胶质细胞的凋亡和Aβ诱导的神经元凋亡。刘丽星[24]研究发现，三七总皂苷可能通过上调NGF、TrkA和降低p75蛋白的表达，从而起到保护Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤的作用。马涛等[25]研究证实三七皂苷R1可通过抑制线粒体相关的凋亡通路激活，抑制Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞凋亡。

5 淫羊藿、三七及其有效成分可抑制AD炎症反应

国内外许多学者认为，大脑的神经炎症反应是AD的重要特征之一，而神经炎症反应的主要来源是小胶质细胞的激活。Aβ能够激活星形胶质细胞和小胶质细胞，导致广泛炎症介质的产生如炎性细胞因子损伤(其中典型的炎性细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α)、核转录因子(NF-κB)、趋化因子等；炎症介质可直接损害神经元，并促使Aβ的形成，形成恶性循环。因此，抑制炎症反应已成为防治AD研究的主要方向之一。

甄瑾等[26]研究发现，高剂量淫羊藿可抑制AD炎性模型大鼠海马内COX-2的表达，能拮抗炎症反应对神经细胞的损伤。王梅玲[27]研究证明，淫羊藿苷120 mg/kg组对AD炎性模型大鼠海马超微结构有保护作用。ZENG KW等[28]研究发现，淫羊藿苷可能通过阻滞TAKI/IKK/NF-κB及JNK/P38MAPK通路,拮抗神经炎症发挥对AD炎症小鼠的保护作用。LEE等[29]采用脂多糖导致小胶质细胞发生炎症，并通过研究发现人参皂苷Re可明显下调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧化酶(COX-2)蛋白水平，降低p-p38MAPK的表达水平，从而抑制脂多糖诱导的AD神经元炎症反应。另有实验发现，三七皂苷Rg1能降低Aβ25-35诱导NG108-15神经胶质细胞炎症因子TNF-α、干扰素-β和iNOS含量，其作用机制可能是拮抗Toll样受体3、Toll样受体4、核转录因子NF-κB的信号通路[30]。

6 淫羊藿、三七及其有效成分可改善AD突触的可塑性损伤

许多学者认为，AD的发病与突触可塑性损伤具有很大关系。大脑突触结构和功能的可塑性损害是AD病理进展至关重要的中心环节，同时也是AD学习记忆能力下降的病理机制之一。因此，改善突触可塑性已成为防治AD的主要手段之一。

研究证明，淫羊藿黄酮可以上调APP转基因模型鼠皮质及海马(SYP)和PSD-95蛋白的表达水平，使海马SYP、PSD-95阳性细胞数量明显增加[31]，提示淫羊藿黄酮可通过增强突触相关蛋白表达水平来改善受损突触的结构和功能。李小慧[32]通过实验研究发现，淫羊藿次苷可通过提高BDNF/TrkB/CREB信号通路改善Aβ25-35诱导AD模型大鼠的突触功能。有实验显示，人参皂苷Rb1能提高突触再生和抑制Aβ25-35诱导的神经兴奋性毒性损害，其作用机制可能是通过上调p-Akt和磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(p-ERK/2)的表达水平[33]。李中春等[34]研究发现，三七皂苷Rg1能增强AD模型小鼠的学习记忆能力，其机制可能与拮抗AD模型小鼠体内海马神经元突触素(SY)的含量减少有关。另有研究发现，三七总皂苷能促进神经细胞的生长，延长轴突的长度和增强突触的可塑性。

7 结语

由于AD发病原因复杂，研究防治AD的药物不能仅针对单味药或者单一靶点。淫羊藿、三七是补肾活血的临床常用药物，关于淫羊藿、三七单味药的研究已有很多，这些药能通过多靶点、多途径发挥防治AD的功效；但是，关于在补肾活血法指导下对二者进行配伍的研究相对较少。因此，很有必要开展淫羊藿、三七及其有效成分的配伍研究，探讨各个单味药之间的相互作用，并厘清它们通过何种途径或机制干预AD的病理进程，这些都需要更加深入的研究和思考。