早产儿真菌败血症的诊疗进展

杨立颖，马建荣

(首都医科大学附属北京妇产医院新生儿重症监护病房，北京 100026)

近年来，随着早产儿医疗技术的不断发展，新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)抢救早产儿和超早产儿的成功率越来越高。然而，由于早产儿的生理病理特点及侵入性操作(脐静脉及外周中心静脉导管)的广泛使用、广谱抗菌药物的广泛应用，早产儿真菌败血症的发生率逐年升高，其中最常见的为念珠菌感染。真菌败血症是NICU的一个严重问题，是导致早产儿患病及死亡的重要原因之一[1]。文献报道，真菌感染占晚发早产儿感染的9%[2]，NICU早产儿真菌败血症的发生率为0.04%～0.2%，其中念珠菌感染在NICU的发生率为2.4%～9.0%，死亡率为25%[3-6]。在我国NICU中，念珠菌败血症的发生率为1.3%～9%，而在极低出生体重患儿中，念珠菌败血症的发生率为8.5%～30.3%[2]。早产儿败血症尤其是真菌败血症，通常是致命的，其死亡率可达1.06%～2.43%，且还可以引起坏死性小肠结肠炎和严重早产儿视网膜病变[7]。现就早产儿真菌败血症的诊疗进展予以综述，以为研究及探讨其发病情况提供参考依据。

1 真菌败血症的病因、诊断及临床表现

1.1病因 早产儿的真菌感染主要是白色念珠菌(43.5%)和近平滑念珠菌(33.3%)[2]。在对中国11家医院的NICU调查中，白色念珠菌感染是最常见的菌种，且念珠菌感染可随地域不同而改变[8]。流行病学研究发现，垂直传播(病原体主要来源于母亲泌尿生殖道)通常为白色念珠菌感染，而水平传播主要为近平滑念珠菌感染，原因为中心静脉置管[9-10]。引起中枢神经系统真菌感染最常见的致病菌为白色念珠菌，而近平滑念珠菌很少引起播散性脑膜炎[11]。在早产儿中使用中心静脉置管会导致近平滑念珠菌感染逐渐增加，据估计，极低出生体重儿中约2.5%的血液感染由真菌病原学引起[12]，但真菌败血症的发生风险也可以通过母体垂直获得以及从NICU环境水平获得定植而增加。真菌感染的危险因素除包括出生孕周、出生体重、接触第三代头孢菌素抗生素、长期机械通气、住院时间长等外，还包括深静脉置管、长期使用皮质激素、医护人员的手和病房的空气等，这些因素均可造成侵袭性真菌感染[13-14]。

1.2诊断 诊断早产儿败血症并不容易，因为经常出现类似于败血症的非感染性疾病，特别是在极低出生体重早产儿中，由于缺乏最佳的诊断标准，虽然金标准仍是血培养分离出真菌，但并不是所有真菌败血症全部能分离出病原体，侵袭性感染可发生在看似无症状的早产儿中，所以应综合评估病史和危险因素来诊断真菌败血症[15]。

目前，我国真菌败血症诊断标准仍参照中华医学会儿科学分会新生儿学组制订的新生儿败血症确诊标准，并要求两个部位的血标本均要培养出同一种真菌[16]。血培养是新生儿败血症的“金标准”，故应至少取1 mL全血接种到血培养瓶，但即使是这样，仍有多达25%的早产儿真菌败血症血标本无法培养出真菌，且取血量越多，其阳性率越高[15]。

此外，其他细菌学诊断包括：①脑脊液评估，是诊断脑膜炎的必要条件。如果患儿有稳定的心肺和凝血状态，建议对所有疑似脓毒症或经血液培养证实为菌血症的患儿进行腰部穿刺以确定是否存在脑膜炎。有研究显示，23%的菌血症患儿存在脑膜炎，38%的患儿血液中未分离出病原体，这强调了脑脊液检查的重要性[17-18]。②尿培养，主要针对那些高度怀疑但未被证实感染的极低出生体重儿。有学者认为，若从极低出生体重儿尿中分离出念珠菌，结合其他侵袭性感染的证据，应及时开始治疗[19]。③气管插管分泌物培养，这种方法无太大诊断价值，它可能反映的是定植而不是感染。④其他，如胆汁、胸腔积液、腹水等体液培养，在早产儿中更为少见。

除血液、脑脊液和尿液培养外，非培养基的实验室测试也可能有助于识别受感染早产儿，并决定抗菌治疗的持续时间。当基于培养的方法不确定时，非基于培养的测试可能起到辅助作用，包括主要组织相容性复合体 Ⅱ、肿瘤坏死因子-α、CD64、血小板、C反应蛋白等[15]。

真菌培养虽然是诊断早产儿真菌感染的金标准，但其阳性率并非100%，血培养检查念珠菌的灵敏度仅为50%～80%[20]；且其培养时间长、易误诊，可出现假阴性结果。研究发现，采用多重串联聚合酶链反应联合β-D-葡聚糖测定技术检测真菌的灵敏度为90%，特异度为79.5%[21]。因此，这种方法在今后的临床工作中可能会越来越有意义。

1.3临床表现 与其他细菌性败血症相比，真菌败血症无特殊临床表现，在发病期很难鉴别。在早产儿中，其显著临床特征包括全身性感染症状，如发热、体温过低、心动过速、发育迟缓、嗜睡，但在很多病例中，这些症状和体征均不存在[22]。真菌败血症可累及多个器官，如肺、眼、肾、脑、脑膜、骨及关节等，当真菌感染中枢神经系统后会导致不同程度的预后不良[22]。在实验室检查方面，会出现感染指标的明显变化，如外周血白细胞总数明显升高(>20×109/L)或降低(<5×109/L)，并伴有血小板明显减少(<100×109/L)，C反应蛋白呈中、重度升高及降钙素原的增加。在早产儿外周血常规检查中，特别是晚期早产儿，出现不明原因的血小板明显减少时，需高度警惕真菌感染。且脑脊液的检查可出现脑膜炎的表现，如细胞数增多、蛋白水平升高、脑脊液真菌培养阳性等。平均血小板体积与血小板分布宽度在发生真菌感染时增加，其原因为真菌感染时血小板破坏增多、消耗增多及血小板分布异常导致血栓前状态，血小板减少[23]。此外，C反应蛋白水平升高和血小板降低可作为真菌感染的标志，且还可以辅助评估抗真菌治疗的有效性[24]。

可见，真菌败血症的诊断要结合患儿的临床表现及一些特异性和非特异性的实验室检查方法最终明确诊断。

2 治 疗

一旦确诊早产儿真菌感染，应积极治疗，以降低相关并发症的发生率和病死率。且需根据药物敏感性选择合理药物，对于有真菌败血症高危因素的早产儿尤其是极低和超低出生体重儿，一旦临床表现出真菌感染症状，在血培养结果出来之前可经验性使用抗真菌治疗。但也有研究表明，早产儿真菌败血症死亡率与性别、出生地、妊娠孕周、危险因素、住院时间、抗生素接触或接受抗真菌预防无关[25]。

2.1抗真菌药物治疗

2.1.1多烯类 两性霉素B是多烯类抗真菌药物，是目前最可靠和广谱的真菌治疗药物[26]。但使用两性霉素B存在一些不良反应，最主要的为输液相关反应和肾毒性。为提高两性霉素B的治疗效果，有公司研制出了两性霉素B脂质复合物、两性霉素B脂质体和两性霉素B胶体分散体3种脂质相关制剂。这3种制剂的脂质组成有很大差别，并导致药动学参数显著不同，其中两性霉素B脂质体疗效和安全性最佳。在发达国家，对于大多数侵袭性真菌感染的治疗，两性霉素B脂质制剂作为较传统两性霉素B更安全的替代品广泛应用，且具有相同的疗效。随着成本的持续下降，及有效性和安全性的不断提高，这些药物将成为主要的抗真菌药物。但两性霉素B脂质制剂在国内价格较高，而真菌败血症的药物疗程长，故其在国内未成为一线用药。

2.1.2三唑类 目前，临床上常用的抗真菌感染药物为氟康唑。其可以经静脉或口服给药，对约95%新生儿中的常见念珠菌有抑制作用。但如果接受氟康唑预防的早产儿发生侵袭性念珠菌病，则推荐使用不同类别的抗真菌药物。药动学表明，每天6～12 mg/kg氟康唑可达到治疗早产儿念珠菌病的血清浓度；而早产儿真菌感染以念珠菌最常见，故目前首选氟康唑治疗，剂量为6 mg/(kg·d)，每日1次，静脉滴注(时间>30 min)，疗程为4～6周[27]。Rios等[28]对早产儿侵袭性念珠菌病的研究显示，与安慰剂组和未接受预防性治疗组相比，接受氟康唑预防性治疗组的侵袭性念珠菌病发生率降低；同时他们还评估了念珠菌的定植情况，结果显示接受氟康唑预防性治疗组患者的定植比例低于安慰剂组或未接受预防性治疗组。美国一项多中心随机试验评估了氟康唑预防早产儿真菌败血症的有效性和安全性，结果表明氟康唑预防降低了侵袭性念珠菌病的发生率[29]。

2.1.3棘球白素类药物 棘球白素类药物是通过真菌天然产物的化学修饰产生的半合成脂肽，具有优良的软组织和骨穿透性，在肝脾念珠菌病和骨髓炎中有应用[30-31]。目前，卡泊芬净和米卡芬净为最常用棘球白素类药物，具有相对较高的敏感性和安全性。此类药物不易通过血脑屏障，故如果存在中枢神经系统感染的可能性，应考虑使用其他易通过血脑屏障的药物，如两性霉素或氟康唑。在未知或无法评估中枢神经系统受累的情况下，棘球白素类可与两性霉素或氟康唑联合使用。因此，对于可疑或公认的新生儿念珠菌病，没有最佳的抗真菌药物；应根据临床表现和抗真菌药物的临床经验来指导药物的选择。

2.2推荐性治疗 目前，氟康唑仍为早产儿最常用的药物，其次为脂质体两性霉素B和卡泊芬净[32]。迅速开始经验性抗真菌治疗(在知道阳性培养物之前)，是有效治疗早产儿真菌败血症的先决条件，从而能在不损害神经发育的情况下提高存活率[33]。经验性治疗应基于特定NICU的流行病学；早产儿出现任何真菌感染的临床表现或微生物学证据均应得到及时治疗，并考虑其是否为播散性疾病和血源性念珠菌脑膜脑炎[34]。应对所有疑似播散性真菌败血症的早产儿进行腰部穿刺和视网膜检查，如果血培养持续阳性，建议对头部、心脏和肾脏进行超声检查，以排除播散性真菌感染[33]。且如果临床技术条件允许，可移除中心静脉导管，以减少持续存在于中心静脉导管的念珠菌菌落[34]。然而，关于新生儿抗真菌治疗的时间尚未达成共识，大多数NICU在阴性培养后至少治疗14 d[35]。且治疗终末器官感染(心内膜炎和肾脏感染)的时间也不明确，推荐使用6周或更长时间[36]。

2.3非药物治疗 早产儿真菌败血症不仅需要使用抗真菌药物，还需采取综合治疗，确定真菌感染时，需要在48 h内拔出中心静脉导管，根据病情在其他部位重新置管[35]。同时，也可根据病情予以对症支持治疗，如采取周围静脉营养补充足够能量、静脉注射丙种球蛋白提高机体免疫、输红细胞纠正贫血、血浆支持等。静脉注射免疫球蛋白在早产儿败血症治疗中的潜在益处来自补充免疫球蛋白，其可能通过增强抗体依赖性细胞毒性和改善中性粒细胞功能来激活免疫反应[15]。对于有低血压休克者，应该积极给予血管活性药物(多巴胺、多巴酚丁胺等)对症处理。

3 预 防

目前，虽然大多数真菌败血症无临床特异性，但一旦引起并发症则非常严重，因此预防感染至关重要。当感染发生时，须及时使用适当的抗菌剂进行治疗。由于真菌诊断的局限性，其发生率可能较目前报道的要高，尤其是早产儿因自身免疫功能差(皮肤屏障功能差、蛋白水平低)易发生真菌感染，感染后可导致严重的中枢神经系统后遗症，所以预防是最优策略。与非新生儿期的念珠菌病相比，新生儿(尤其是早产儿)侵袭性念珠菌病的结局更差，且新生儿真菌血症的持续时间显著延长，感染性休克发生率、感染死亡率和住院死亡率高于儿童[37]。

有研究显示，自预防使用氟康唑以来，非白色念珠菌感染在极低出生体重儿真菌感染中也呈上升趋势[38]。在出生后6周内预防性给予氟康唑对新生儿念珠菌的预防有效、安全，但对耐药性无影响[39]。Abou Jaoude等[40]的研究显示，在2007—2011年出生体重<900 g的超早产儿中，预防使用氟康唑的早产儿真菌败血症的发生率由46.2%下降至24.7%。有研究对出生体重<750 g的早产儿预防性静脉注射或口服氟康唑，剂量为6 mg/kg，每周2次，结果显示其达到了预防早产儿侵袭性念珠菌病的目的[41]。目前，预防性应用氟康唑的推荐剂量为3 mg/(kg·次)，每周3次，每隔2周减少1次，疗程为6周[42]。但也有研究显示，预防使用氟康唑并没有降低早产儿真菌败血症的发生率及死亡率[43]。

有文献报道，益生菌补充剂(特别是乳酸杆菌)能降低NICU早产儿真菌感染的风险，益生菌在减少口腔、阴道和肠道真菌定植方面有积极作用，且能缓解临床症状；在某些情况下，还能降低危重患者侵袭性真菌感染的发生率[44-45]。母乳中含有大量增强免疫力的物质，如乳铁蛋白等。有研究指出，母乳喂养可以降低NICU感染的发生率[46]。

此外，降低侵袭性念珠菌病的风险还包括治疗有症状的阴道念珠菌病，从而减少分娩时垂直传播引起的真菌定植。同时，医护人员应该规范医疗操作，减少医源性感染的机会；加强无菌操作(静脉营养液的配置、侵袭性操作)及手卫生；合理使用抗生素，避免滥用激素和免疫抑制剂；加强新生儿病房的院内感染监测，尽早胃肠内喂养；对于早产儿长期使用机械通气并长期使用广谱抗生素者，应密切关注深部真菌感染的可能，做到早发现、早治疗。

4 小 结

早产儿真菌败血症的病死率非常高，但发病时无特异性临床表现，若未及时发现，可引起严重的并发症，严重影响早产儿的生命及健康。目前，诊断真菌败血症的“金标准”仍为血培养，但其他一些非特异性的化验检查也能辅助诊断早产儿真菌败血症。氟康唑是理想的预防性药物，但临床医师也应该提高警惕，对于早产儿真菌败血症应做到早发现、早诊断、早治疗，并合理实施预防方案。未来，应积极研究真菌感染早期的诊断方法，提高诊断的准确性和敏感性，评估抗真菌药物的安全性，以制订更合理的早产儿真菌感染药物预防方案。