磁流体肿瘤热疗技术的应用

王峰

山东省泰安市肿瘤防治院设备维修科 (山东泰安 271000)

肿瘤热疗是近些年迅速发展并崛起可用于治疗肿瘤患者的新型方法之一，其利用人体正常细胞与肿瘤细胞在温度感知方面的差异，在肿瘤组织中引入热源，因肿瘤组织血液供给较正常组织更加缺乏，因此热量扩散速度更慢，局部温度容易上升而发挥杀灭肿瘤细胞的作用。传统的热疗包括感应加热、电容加热等，但其很难确保正常组织不受损伤。目前，临床上的热疗类型主要分为区域热疗、全身热疗及局部热疗3种。区域热疗区域包括肿瘤所在组织，利用对肿瘤区域温度的增加使得机体体腔局部体温上升，从而实现治疗，例如，临床上往往利用抗癌药物局部控制及腹膜腔灌注加热，从而实现对腹膜恶性间皮瘤的治疗；全身热疗则利用热室或热水毯等实现全身温度的提升而治疗；局部热疗治疗肿瘤具备相应的特异性，可以达到对肿瘤的相对均匀的加热，然而对于一些较大肿瘤的加热则很难保证均匀，治疗效果往往不太理想。

随着纳米磁微粒的发现及深入研究，磁流体肿瘤热疗技术逐渐得到开发与应用。该技术主要利用药物释放系统在肿瘤组织内聚集功能磁性纳米粒子，从而借助磁共振成像开展肿瘤组织诊断工作，并对交变磁场进行调节，磁性纳米粒子将该磁场能量转为过高热，最终杀灭肿瘤。由于该技术对非肿瘤细胞损伤较小，因而安全性较高。

1 磁流体肿瘤热疗技术及相关影响因素

磁流体肿瘤热疗技术通过在肿瘤组织内注入纳米磁流体，以交变磁场作用进行感应发热，当温度持续超过42 ℃一段时间后，达到杀灭肿瘤细胞而不对非肿瘤细胞造成损伤的效果。大量研究表明，温度超过42 ℃，肿瘤细胞就会被杀灭或抑制。纳米磁流体因级别单位十分小，可以注入人体任何组织中，与常规热疗方式相比更加安全[1]。

对磁流体肿瘤热疗技术产生影响的因素主要有磁流体材料与磁场装置两个。(1)材料方面。用于热疗的磁流体需要具备安全稳定、生物相容性好、产热率高、靶向性强等特点。磁流体表层修饰可以对其生物相容性进行改善，增强胶溶液稳定性及抗氧化效果，并且可使表层被赋予特殊功能，对磁性纳米粒子产生影响。研究发现，经过碳涂覆处理的氧化磁流体表层修饰可以增强自身热与化学作用及稳定性，弱化磁场间相互作用，并可改变细胞毒[2]。同时，由于磁流体超顺磁性强，不仅在外加交变磁场中发热，还可以在低磁场中发挥很高的产热效果，通过对外磁场的控制而调节磁流体流动，并将其结合靶向药物用于治疗肿瘤，不仅能实现主动靶向，还能将磁流体定位精准度大大提升。总之，由于磁流体表面比多、体积小及磁性强，因而具有很高的产热率，且有着良好的生物相容性，因而选择其作为热疗材料十分适合。(2)磁场装置方面。交变磁场装置需要保证磁流体肿瘤热疗时的磁场足够且均匀分布，能及时调控磁场频率和强度。随着近些年来电力电子、自动控制及电磁场等技术的快速发展，磁场装置相关领域的研究逐渐深入。2007年，唐劲天等[3]研究人员在对比不同设备特点后研发出了第三代磁流体肿瘤热疗设备，也是国内第一台可用于临床热疗的设备装置；2013年，第一台新型磁流体肿瘤热疗设备在德国洪堡大学安装成功，该设备可用于治疗患者任何部分的肿瘤，目前该设备在德国安装已经超过6台，并成立了专业的研究所。

2 磁流体肿瘤热疗技术的试(实)验及临床应用

磁流体肿瘤热疗技术的试验与临床应用在当前均取得相应的成果，并且对于部分肿瘤的治疗发挥了极为重要的作用。但该技术的研究依然以体外试验和动物试验多见，相对来说，临床应用还需要持续深入的研究。不同的试验研究所得出的结论虽然存在差异，但基本所有的研究结果都提示磁流体肿瘤热疗技术对于胰腺癌、乳腺癌及前列腺癌等疾病的治疗方面均有一定的作用。

2.1 体外试验

国外有研究人员研究了SMMC-7721肝癌细胞接受浓度不同的三氧化二铁磁流体体外热疗，交变磁场作用约1 h，结果发现不同浓度下的氯化钠磁流体溶液温度出现差异，最高可达47 ℃，且加热40 min后温度不再上升，当浓度为8.0 g/L时肿瘤细胞凋亡率高达69.3%，证实了磁流体肿瘤热疗温度越高效果越显著，且可以作为恒温热疗方案[4]；胡润磊等[5]研究人员在磁流体肿瘤热疗研究中制成浓度不同的四氧化三铁磁流体溶液，将其与肺癌细胞A549一起培养，交变磁场作用30 min左右，发现浓度越高升温速度越快，且峰值逐渐增高，可见磁流体肿瘤热疗对肺癌细胞繁殖有明显抑制杀灭效果，且温度越高阻滞与杀灭的效果越显著。

2.2 动物实验

关于动物方面的磁流体肿瘤热疗研究涉及胰腺癌、肺癌、前列腺癌等多方面，且取得相应研究成果。有研究人员予50 μl磁流体对小鼠Lewis肺癌细胞注射并置于交变磁场中进行加热，控制时间30 min，结果发现5 min内肿瘤细胞温度达到46 ℃，抑制率高达80%以上，且有部分肿瘤消失，观察期内发现健康组织内未见肿瘤残留组织[6]；还有研究人员采用磁流体肿瘤热疗联合化疗方案治疗小鼠乳腺癌，结果发现效果是单纯热疗方案的1.4倍，并且不会影响肿瘤周围正常组织的生长，也证实了磁流体肿瘤热疗的可行性与科学性[7]；王露方等[8]研究人员搜集了胰腺癌小鼠实验，发现磁流体肿瘤热疗效果明显，且能以高精确的靶向治疗杀灭癌细胞，达到延长小鼠生存期的目的。

2.3 临床应用

2005年，国外有研究人员对1例复发性前列腺癌患者采用磁流体肿瘤热疗技术治疗，控制磁场强度为4.5 kA/m左右，每次热疗1 h，经过治疗后发现肿瘤区域温度上升明显，且18个月后依然可以检测到肿瘤区域内残留的磁性粒子，但未见系统毒性反应[9]；Maier-Hauff研究组在2010年开发出了放疗联合磁流体肿瘤热疗方案，用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者，结果发现，大部分患者生存期得到延长，且副反应较轻微[10]。该研究组提出，采用常规疗法联合磁流体肿瘤热疗可称为肿瘤治疗新方案，且会产生协同效果。国内磁流体肿瘤热疗技术研究较多，但在一些临床条件应用方面并不十分成熟[11]。近些年来，各类磁流体肿瘤热疗技术得到相继开发，其中清华大学研发出的磁流体肿瘤热疗装置已经应用于少数恶性肿瘤患者的治疗，且均取得良好的临床疗效。

3 问题及展望

磁流体肿瘤热疗技术治疗癌症有着很大的发展前景和进步空间，无论是在动物实验、体外试验还是临床研究方面都取得了一系列显著的成效，但具体的研究还涉及很多的细节需要完善，例如，如何将磁流体精确注入肿瘤组织内部、如何确保纳米磁流体粒子质量及如何确保其生物相容性等[8]。具体而言，磁流体注入方面，虽然当前有研究人员能够利用肿瘤滋养血管将磁流体粒子导入肿瘤组织内，达到理论上的均分匀布，但一些大体积肿瘤由于其内部血管并不充盈，则粒子注入后同样分布会不均匀，因而该问题依然需要进一步深入研究；粒子质量控制方面，虽然合成纳米粒子的方法较多，但由于表层涂层包裹的不同，则使纳米粒子性质与成分存在较大差异，因此，如何对磁流体粒子质量进行控制还需要有统一的方式方法；生物相容性方面，主要体现为纳米粒子的毒性特征，通过动物实验能将其直接的毒性检测出来，而粒子在体内残留形成的毒性则难以及时检测出来，因此需要对其进行更加深入的研究。

总之，磁流体肿瘤热疗技术作为一种新型的肿瘤治疗手段，大量研究均表明其效果显著优于传统热疗方案，但关于纳米粒子自身毒性问题还需要进行深入研究与评估，以后的研究点除了临床疗效及安全性，还需要对粒子的性能进行优化并科学处理好粒子的分布问题，坚信在未来该技术能广泛应用于恶性肿瘤的治疗，为广大肿瘤患者带来更大的福音。