基于MRI的认知相关的脑宏观-微观结构变化模式研究综述

吴 琼 陈元园 赵 欣* 明 东,#

1(天津大学精仪学院，天津 300072)2(天津大学医学工程与转化医学研究院，天津 300072)

前言

人类的大脑大约由100多亿个神经细胞组成[1]，每个细胞都是大脑信息处理和认知功能的基础。阿尔茨海默症(Alzheimer′s Disease, AD)所发生的神经退行性改变会对细胞的数量和形态产生巨大的影响，因此会引起细胞水平的改变。AD和遗忘型轻度认知障碍症(amnesiac mild cognition impairment, aMCI)是两种常见的与年龄相关的由神经退行性改变引起的疾病，其大脑结构改变的同时会伴随着认知功能的衰退，而认知能力的下降可能是AD最早出现的迹象之一。

AD发现的早期时候，只有对患者进行尸检才能确诊为AD，而医学影像技术的发展为AD的诊断提供了有效的技术和手段[2-3]。MRI能够无创获取活体人脑的结构信息[4]，信息通过重建后可以间接反映大脑在不同尺度上的生理结构特征，已经被广泛应用于各种大脑疾病的检查。其中，大脑宏观结构的生理信息主要由结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)获得，扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)主要用于分析微观结构的生理改变。

sMRI利用氢原子追踪组织中水分子的扩散情况，具有较高的空间分辨率，可以获取大脑的宏观形态学数据，包括皮层厚度、灰质密度和灰质体积等，进而可以构建脑结构网络。dMRI通过追踪脑组织中水分子沿各个方向扩散的微观运动(布朗运动)，来检测大脑白质纤维束的密度和连接强度。随着医学影像学的发展，dMRI从最初的扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)发展为现在最常用的扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)，DTI利用高斯水扩散假设捕捉大脑白质微结构的改变，推导出扩散指标如各向异性分数(fractional anisotropy, FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)、径向扩散率(radial diffusivity, DR)和轴向扩散率(axial diffusivity, DA)。后来，又发展了扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)[5]，它是DTI的四阶延伸，用于检测白质和灰质的非高斯特性，除了FA，MD等扩散指标，还可以提供峰度指标平均峰度(mean kurtosis, MK)、径向峰度(radial kurtosis, RK)和轴向峰度(axial kurtosis, AK)等。

对于磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)数据，主要有下述分析方法：分析脑宏观结构指标的方法，有基于感兴趣区域(region-of-interest, ROI)分析、基于体素的形态学(voxel-based morphometry, VBM)分析、主成分分析法(principal component analysis, PCA)、利用Freesufer软件计算皮层灰质厚度等；对于分析测定脑微观结构的DTI和DKI指标的方法，有基于纤维束空间统计分析(tract-based spatial statistics, TBSS)、基于体素的分析(VBA)、纤维跟踪(fiber tracking, FT)、功能连接密度(functional connection density, FCD)等。数据处理的方法并不拘泥于此，应进一步改进完善，以期为深入研究AD提供强大的工具。

1 大脑结构改变与认知衰退的关系

大脑是人体最复杂的控制高级活动的中枢神经系统，它的内部结构和组织间的连接是处理认知、情感和运动等活动的基础。其中，认知尤为重要，它是人们认识理解世界中各种事物的过程，包括记忆、语言、注意力、行为能力和空间视觉等功能。大量研究表明，大脑灰质的结构变化与认知能力的衰退密不可分[6]。Verfaillie等以患有主观认知能力下降的社区老人为研究对象，使用线性混合模型分析皮层厚度对认知能力的影响，结果表明，颞叶、额叶和枕叶皮层的变薄与认知能力的减退表现出相关性，其中与记忆的相关性最强[7]。有研究者发现，AD患者不同领域的认知功能衰退与特定大脑区域的体积有关，情景记忆与内侧颞叶和角回相关，语言与左后颞上叶和缘上回相关，执行功能与双侧前额区相关，空间视觉能力与左侧枕颞连接区相关，且以右侧为主[8]。

aMCI与AD的早期症状相似，与正常衰老的人相比，aMCI有很大可能发展为AD。Elisa等对21名aMCI和21名AD进行为期两年的临床随访，超过一半(58%)的aMCI患者的病情发生了恶化，并符合AD的临床诊断标准[9]。aMCI患者的认知能力明显下降，尤其是在记忆方面。有研究人员利用基于体素的形态学分析方法，对aMCI患者的皮层灰质和深部灰质进行分析，并将其体积与简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)评分进行相关性分析，发现在右侧海马、右舌回和左侧梭状回等区域与MMSE评分呈正相关[10]。

长期以来，大脑皮层一直被神经学家视为认知功能的主要区域，上述研究也说明了灰质与认知能力具有相关性[11]。随着对AD研究的深入，越来越多的文献发现白质对认知能力的影响同样重要。用DKI检测AD患者大脑白质完整性的实验中，发现MK在胼胝体膝部、左扣带束、双侧颞叶和额叶与MMSE评分呈正相关，FA在与MMSE评分呈正相关的区域与MK有重合[12]。陈运仰等指出，MCI患者白质的DTI指标与认知能力表现出相关性，右侧额叶的FA值与注意力和计算能力显著相关，左侧颞叶和胼胝体膝部的FA值与记忆力显著相关[13]。

以上研究结果表明，大脑灰质的厚度和体积以及白质微结构指标的改变与认知能力的衰退密不可分。值得注意的是，MCI患者和AD患者的白质FA值与认知相关的区域重合，这说明在AD发病的早期，大脑结构刚开始发生改变时，患者的认知能力就会发生衰退。现在需要更多的证据来证明大脑微结构的改变会引起认知的改变，可能会对AD的早期诊断及病理发展具有重大意义。

2 大脑的宏观结构改变

目前，有文献报道对AD患者进行结构磁共振成像研究，发现大脑宏观形态学改变是AD的显著特征，其中灰质萎缩一直是AD研究的热点[14]。大量对AD的研究表明，以海马为主的皮层下核团会发生萎缩[15]，颞叶、额叶、顶叶以及楔前叶等皮层灰质也会变薄[16-22]。值得注意的是，在AD的纵向研究中，颞顶联合皮层一直是预测MCI发展为AD的依据[23-24]，而在正电子发射断层扫描(PET)研究中，楔前叶被认为是早期淀粉样蛋白吸收的首选区域[25]。这些结果均显示，大脑宏观结构的改变是早期AD的潜在先兆，接下来详细分析AD患者的大脑宏观结构改变。

随着计算和成像技术的发展，现在可以测量皮层厚度和各脑区体积改变情况，并具有良好的准确度和重现性[26-28]。皮层萎缩最先由内侧颞叶(medial temporal lobe, MTL)开始,如内嗅皮层和海马等区域，然后沿着颞叶-顶叶-额叶的轨迹延伸到大脑皮层的其余部分，而控制运动的区域在AD晚期才会发生萎缩[17,29-32]。Silvio等采用sMRI获得了44例AD患者和16名年龄匹配的正常受试者的大脑体积和皮层厚度，进一步分析AD患者在所有疾病阶段的大脑形态学测量[33]。结果发现，与正常对照组相比，海马、杏仁核、内嗅皮层、海马旁回和颞叶在AD的初期阶段就会发生萎缩，随着疾病的发展，这些区域的萎缩速度会加快，并且严重的AD患者还存在严重的神经元丢失和神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)产生等现象。大脑宏观形态学的改变与AD的病理进展有关，除了早期萎缩的脑区，AD的后期阶段在前扣带回、眶部额上回、内侧额回、枕下回、顶上回、舌回、中央后回、胼胝下回等区域也会发生形态学萎缩[34]。Hyon-Ah Yi等[35]指出，皮层下核团如海马、杏仁核、丘脑、壳核的体积也会发生一定程度的减少。相较于AD患者，MCI患者的大脑宏观形态学萎缩程度不明显，但仍会在某些特定区域发生萎缩。Yang等采集了52名aMCI患者和24名年龄匹配的正常衰老受试者的结构磁共振图像，利用基于体素的形态学分析方法对其脑灰质体积进行分析[10]。与AD患者的萎缩模式一致，从海马和梭状回等MTL部分开始，然后扩散到颞顶联合皮层和额叶等区域。在aMCI发展的整个过程中，形态学萎缩的区域包括海马、海马旁回、内嗅皮层、舌回、梭状回、扣带回和楔前叶等。

内嗅皮层位于MTL的双侧，是连接新皮层和海马的节点[36]。基于细胞结构的标准，内嗅皮层通常分为内侧和外侧两个主要领域，能够实现将信息从新皮层传递到海马的功能，与海马、海马旁回都是“内侧颞叶记忆系统”的组成部分[37-40]。早在20多年前[41]，经尸检证实，在AD患者的内嗅皮层中积累了大量NFT，NFT的产生会阻碍信息的传递。这种“内侧颞叶记忆系统”的损伤会导致情景记忆缺失，即AD最早表现出的临床特征[40]。基于这种病理背景，Teipel等[42]发现，与正常对照组相比，AD患者的内嗅皮层更薄，并提出内嗅皮层的体积差异可以使AD患者和NC组之间的鉴别准确率达到80%以上。

海马体积是在AD诊断中最有效、最容易获得并且广泛使用的生物标志物之一[43]。大量研究报告显示[44-45]，AD患者的海马体积比NC组小15%～40%。在AD患者的轻度痴呆阶段，与NC组相比，海马体积已经减少了15%～30%[46]，MCI患者的海马体积减少10%～15%[47]。早在2009年，Barnes等[48]基于Meta分析方法对595名AD患者和212名年龄匹配的正常衰老受试者的海马体积进行分析，发现AD患者的海马萎缩率为4.66%/年，而NC组的为1.41%/年。此外，还有研究表明，海马体积与MCI和AD的认知障碍程度及情景记忆缺陷有关[49]。但是，众所周知，海马萎缩缺乏特异性，可能存在于非AD型痴呆病中，如血管性痴呆[50]、语义性痴呆[51]和帕金森症[52]，所以不适合用于AD的早期诊断。

在AD患者中，杏仁核与海马和内嗅皮层一样，是最先受到神经元缠结影响的区域。尸检结果显示，AD患者的杏仁核发生明显的形态学萎缩[53]，并伴随着严重的神经元细胞丢失[54]。从临床的角度来看，杏仁核在增强外显记忆方面起着至关重要的作用，它可以通对编码和巩固过程来增强对愉快记忆和不愉快记忆的情绪调节[55]。有几项研究[56-58]对AD患者进行了MRI分析，结果显示，AD患者从轻度发展到中度的过程中，杏仁核的体积发生了大幅变化，从15%～20%减少到33%～37%。

利用sMRI获得的数据可以无创地分析大脑宏观结构的改变，从而明确各脑区宏观形态学萎缩的模式。以上研究结果表明，AD患者的大脑萎缩具有一定的规律，最早由内嗅皮层和海马等内侧颞叶开始，然后沿着颞叶、顶叶及额叶继续萎缩，同时累及皮层下核团。虽然宏观结构的改变能够揭示AD患者的特征，但是由于神经退行性疾病引起的一系列疾病大多数会影响大脑宏观体积的改变，故宏观结构改变暂时还不能作为AD早期诊断的有效手段。在以后的研究中，需要对各类神经退行性疾病(如：帕金森症、多发性硬化症等)患者的大脑进行横向比较，并且分别对每类疾病进行纵向研究，以更好地了解疾病发展的病理进程。

3 大脑的微观结构改变

在过去的十几年中，DTI在神经退行性疾病的研究中被广泛应用，用DTI研究患者大脑微观结构的相关研究呈指数增长。大脑微观结构屏障(即髓磷脂)的分解，通常会限制水分子的布朗运动，从而在白质和灰质区域的水扩散过程中会产生可量化的差异，这些差异可以通过各种DTI指标进行索引。FA反映了水分子在扩散过程中受到各个方向的约束(即水扩散的趋势)，它的变化范围是：0～1，水分子扩散的方向性越强则FA的数值越大，而FA降低通常代表白质的微观结构的完整性遭到了破坏。MD是衡量所有方向的平均扩散速度的指标，通常会随着轴突退化和脱髓鞘而增加。DTI的变化在传统的sMRI中是不可见的，以前的证据表明，它们可能先于灰质萎缩和淀粉样蛋白斑块的出现。近几年，DKI的出现为研究大脑灰质微观结的变化提供了便利，它是对大脑组织非正态分布水分子扩散磁共振成像的一种新方法[59-60]。MK表示组织内水分子扩散过程中偏离高斯曲线的程度，MK值的大小反映了组织结构的复杂性。AK和RK分别表示水分子沿着轴突方向和垂直于轴突方向的扩散信息，反映了纤维束和髓鞘的密度及完整性。

笔者在DTI纵向和横向研究的几个实验中对AD和MCI患者群体中的白质病理过程有一定的了解。在Mayo及其同事的一项研究中，对AD患者和NC组进行一年的随访，发现FA和MD存在着广泛的变化，但NC组的变化并不显著；而AD组和NC组的组间差异是显著的，与NC组相比较，AD组FA减少和MD增加的区域分布在海马、扣带、胼胝体、内外囊、放射冠、丘脑后辐射、上下纵束、额枕束、穹窿、钩束等[61]。在Gyehnr等对aMCI患者和健康衰老群体的DTI研究中，发现aMCI患者在左扣带的FA显著降低，并且MD显著增加[62]。还有研究发现，与NC组相比，aMCI患者在左侧上纵束、左侧钩束和左侧下纵束的FA有差异[63]。以上研究可以明显看出，微观结构改变从AD的早期开始，随着时间的推移和疾病的发展，微观指标的改变遍及大部分白质。另一篇文章报道，穹窿是海马主要的输出通道，Tang等对AD、MCI和NC的穹隆的微观结构变化进行分析，结果发现与NC组相比，AD患者表现出显著的FA降低和MD增加，MCI患者仅表现出MD升高的趋势[64]。

DTI长期以来一直被用于检测大脑白质的微结构变化，但随着研究的深入，发现一些研究的结果存在差异性，这可能是因为DTI只反映了水分子扩散特性的一部分。例如Choo等发现，AD患者胼胝体压部和后扣带的DTI指标与NC组相较有显著差异[65]，而Stahl的研究结果中却没有发现差异[66]。近几年发现DKI对大脑的微观结构变化更敏感，被广泛应用于阿尔茨海默病等神经退行性疾病的检测。Yuan等利用DKI获取26例早期AD患者和26例正常衰老受试者的大脑微观结构数据，并进行基于体素的分析，结果显示：在胼胝体膝部、双侧扣带束、双侧颞叶和额叶等白质部分和海马旁回、海马、扣带回、丘脑、杏仁核等灰质结构的MD、DA和DR等扩散指标升高，在胼胝体膝部、双侧扣带束、左侧颞叶和双侧丘脑等区域FA降低，而MK、RK和AK等峰度指标下降的区域与扩散指标增加的区域几乎重合[12]。Gong等将扩散指标和峰度指标进行相关性分析，证实两者之间呈显著负相关[67]。在Gong等的另一项研究中发现，除了海马、杏仁核、丘脑和额叶，aMCI患者的MK还在壳核、苍白球和顶叶等区域降低，而AD患者大脑灰质的微观指标变化反而不是特别显著[68]。值得注意的是，MK和FA在aMCI阶段降低，但在AD阶段反而会升高，一种可能的解释是先发生细胞水平上的神经元丢失会引起MK和FA的降低，然后大规模萎缩会抵消微观结构的变化，从而MK和FA会在一定程度上升高。根据这个研究结果不难发现，在AD发病的早期微观结构的改变先于宏观形态学的改变，而随着疾病的发展，大脑的形态学萎缩改变会影响微观指标的变化。

基于dMRI的研究发现，大脑白质和灰质都会发生一定程度的微观结构变化，白质的主要异常部位包括胼胝体、扣带回和穹窿，灰质主要在海马、扣带回、丘脑和额叶等区域发生变化。但由于AD的具体发病机制不明确，所以大脑微观结构改变并不具备一定的规律性，还有待进一步研究。

4 大脑宏观-微观结构改变的关系

在AD发展的过程中伴随着宏观结构和微观结构的改变，但两者的关系至今尚不明确。同样由神经退行性改变引起的疾病还有小脑萎缩症、原发性侧索硬化、多发性硬化(multiple sclerosis, MS)和帕金森症(Parkinson′s disease, PD)等，其中较为常见的MS和PD已有文献报道，患者大脑的宏观结构和微观结构的改变之间有一定的关系。Stechwjk等采集了208例长期MS和60例健康对照患者DTI数据，并对所有受试者的大脑灰质和白质进行分割定量研究，用线性回归分析方法评估灰质体积与白质体积和DTI指标之间的相关性，结果呈现出较强的相关性[69]。Sterling及其小组对PD患者的皮层灰质体积和皮层下白质扩散指标进行相关性分析，对两者进行单因素方法分析，结果表明，皮层灰质体积和皮层下白质扩散指标呈负相关，并且PD组皮层灰质的萎缩速率明显比正常对照组快[70]。以上两项研究结果表明，同为神经退行性疾病的MS和PD患者的大脑宏观形态学改变和微观结构变化之间存在联系。

根据近几年的文献可以发现，AD患者的大脑宏观结构改变和微观结构改变之间也相互影响。早在2011年，Bora等利用DTI和VBM技术对AD患者和健康对照受试者的大脑结构进行分析，发现白质微观结构异常的区域与灰质萎缩和白质萎缩表现出来的区域有所重合[71]。这个结果并非偶然，接下来又有文献报道，对AD、aMCI和NC三组受试者进行DTI指标分析，在调整了灰质形态学改变的体积后，患者组FA减少和MD增加的程度有所降低[72]。这说明宏观结构变化对微观结构指标产生了一定程度的影响。Judith等以39例AD、39例MCI和39例NC为研究对象，用基于感兴趣区的方法评估了部分容积校正(partial volume correction，PVC)对患者灰质MD值的影响，在脑灰质萎缩的情况下，MD的测量值被PVC严重干扰[73]。另有研究人员利用多模态典型相关分析(canonical correlation analysis，CCA)和联合独立分量分析(independent component analysis，ICA)说明，AD患者灰质萎缩与白质纤维完整性降低有关[74]。以上这些研究都得到了一致的结论，即AD患者的大脑宏观结构和微观结构之间存在一定的关系。

对于白质结构改变的原因众说纷纭，有文献报道白质的改变被认为是沃勒变性的结果，继发于皮层灰质神经元的丢失[74]。在大脑的形成过程中，白质几乎占据大脑的一半[75]，它在进化过程中扩展到了灰质，并且构成了控制神经活动的分布式神经网络不可或缺的组成部分[76]。白质纤维束是调节人类行为活动的基本连接部位，与灰质协同工作，使人类认知能力得以发挥，因此灰质的形态学萎缩会造成白质微观结构的异常。虽然大量文献已将证实AD患者的宏观和微观存在一定的关系，但并没有文献将两者做相关性比较，这方面的结果有待进一步研究发现。

5 总结与展望

综上所述，磁共振成像技术的发展为AD的研究与发展做出了巨大贡献，也为其后期的治疗提供了便利。虽然由MRI得到的结果暂时不能作为诊断AD的生物标志物，但可以进一步了解其病理进程。从宏观角度来看，AD患者的大脑萎缩具有一定的规律性，从皮层灰质开始，逐渐累及至皮层下核团，颞叶和海马等是形态学萎缩的主要异常区域；从微观角度来看，因扩散成像技术出现的时间限制，至今并没有文献总结出AD患者大脑的微观结构发展的规律，但仍可以看出在海马、扣带和穹隆等的微观指标发生显著性改变。从宏观和微观改变的关系来看，现阶段已有大量文献表明，大脑宏观体积的改变会对微观结构指标产生一定影响，但两者之间的关系有待进一步研究。通过探讨由AD引起的宏观结构和微观结构异常情况，从而进一步研究它们之间的相关关系，在系统水平上为揭示AD的病理生理机制提供新的启示，为病人的临床研究和疗效评价等提供重要的辅助工具。

目前，仍存在一些问题需要解决。首先，在基于MRI的研究结果中，脑宏观-微观结构改变之间的关系尚未清楚，微观结构的改变先于宏观结构改变的发生的结论被提出，但两者之间是相互影响、协同发生，亦或是纯粹的先后关系还未被证实；其次，在宏观和微观结构变化同时，还会伴随着功能层面的异常现象，揭示功能与结构之间的一致性和特异性，并理解宏观-微观结构模式对大脑功能形成的影响以及功能衰退导致结构改变的反作用具有重要意义；最后，对于不同研究的结论可能会存在着差异性，可能是由于研究手段的限制、分析方法的多样性和受试者的临床特性导致的。

综上所述，MRI的发展带来了更准确、更具特异性的信息，使大家从结构方面了解到大脑的改变，从而有机会进一步探究宏观-微观结构变化模式。未来的研究中，在对宏观-微观结构变化模式的探索中，还可以将结构成像与功能成像融合起来分析和理解神经退行性疾病的病理机制。宏观-微观结构变化模式的研究，一方面促进人们对脑疾病发展过程中结构改变的深层次了解，另一方面在系统水平上为揭示脑疾病的病理生理机制提供新视角，对病人的早期诊断和治疗具有十分重要意义。