高龄孕产妇慢性代谢性疾病的长期管理

卢莎，胡文胜

高龄孕产妇是指分娩年龄在35周岁及以上的孕妇。生育年龄推迟已成为全球性问题，而在中国，伴随着“全面两孩”政策的放开，高龄孕产妇的比例逐渐增加。2016年中国符合“全面两孩”政策的对象有9 000万左右，60%是在35岁以上，50%是在40岁以上[1]。预计2017—2020年，高龄孕产妇每年将达到往年的1.3倍[2]。随着年龄的增长，机体各个器官功能逐渐减退，糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等代谢性疾病风险增加，而年龄往往是这些疾病的独立危险因素[3]。因此，高龄孕产妇较年轻者将面临着更大的风险，并发症明显增多，对高龄孕产妇的管理要求也更高。但目前对于高龄孕产妇代谢性疾病的关注点主要在孕期阶段，对于产后的管理与远期康复的关注度较为缺乏，相关的产后转归随访少，缺乏诊治规范，临床上多以经验及专家共识作为诊疗依据，孕期保健及治疗上仍存在不足和局限。为使孕产妇健康生活质量得到保障，高龄孕产妇的管理尤为重要。现对高龄孕产妇产后常见慢性代谢性疾病的管理进行综述。

1 妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）

GDM是孕产妇妊娠期特有的糖代谢异常，多发生于妊娠中晚期，且多见于肥胖和高龄产妇。GDM患者临床症状较复杂，同时易发生妊娠期高血压等其他代谢相关疾病。

1.1 高龄孕产妇并发GDM的风险根据国际糖尿病和妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG）的诊断标准，GDM的发病率可达17.8%[4]。Wu等[5]对2016年青岛地区妊娠女性的研究发现，GDM发病率达21.8%。随着经济发展和生活水平的提高，GDM发病率继续上升。而随着妊娠年龄的增加，GDM发生率也随之增加，＞35岁高龄孕产妇GDM的发病率是＜25岁孕妇的5.2倍[6]。高龄孕产妇易发生GDM的原因可能是肥胖刺激代偿性胰岛素分泌增加，造成机体处于高胰岛素血症状态，从而下调胰岛素受体作用，导致靶细胞对胰岛素敏感性下降[7]。

1.2 高龄孕产妇并发GDM随访的重要性及产后管理大部分GDM患者产后短期内血糖会恢复正常，但远期发生2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的风险并未降低。有研究表明，GDM孕妇产后发展为T2DM的风险是糖耐量正常孕妇的7.43倍[8]，其远期影响不容忽视。Meta分析显示T2DM妇女中约30%曾有GDM病史；在产后短期（产后6～12周）随访中，糖尿病的发病率为2.8%～20.6%，长期（产后3～9年）随访为 7.3%～40.8%[9]。产后5年内，随时间推移T2DM的发病率显著增加，约20%～50%的GDM妇女会发展为T2DM；产后时间≥10年，T2DM的发病速度减慢但累积发病率达到高峰，约为60%[10]。Kim等[11]对1965—2001年关于GDM转归的研究进行Meta分析发现，产后6周～28年，2.6%～70%的GDM患者发生T2DM，其中产后5年内是GDM向T2DM转归的高峰期。除T2DM之外，GDM患者发生肥胖、高血压、代谢综合征（metabolic syndrome，MS）、冠心病的风险也明显增加[12]。因此，提高公众对GDM的风险意识，规范管理和随访，通过生活方式干预或药物治疗来预防或推迟T2DM的发生、发展，具有深远的影响。但目前国内缺乏高龄孕产妇数据及此方面跟踪随访和研究数据，应得到重视。

目前，大部分指南建议GDM患者在产后6～12周及随后进行规律随访。美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和中华医学会糖尿病学分会均建议GDM患者产后6～12周需重复75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT），如正常，此后每1～3年随访1次，其随访频率与是否有糖尿病家族史、孕前期体质量指数（body mass index，BMI）、孕期是否使用胰岛素控制血糖有关[13]。国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）等学会组织推荐在产后6周按非GDM标准复查OGTT，重新评估糖代谢情况并终生随访。随访时需对患者进行健康宣教，告知其存在发生糖尿病的高风险，通过改善生活方式、维持正常体质量、合理饮食、适当运动或药物治疗，均可降低产后进展为糖尿病的风险；随访时需测量BMI、腰围、臀围，检测75 g OGTT、胰岛素水平和血脂水平等。但据调查，GDM妇女产后3个月和1年内的血糖监测率分别为6%～11%和15%～21%[14]。在相同随访时间内，产后T2DM的发病率会因随访率的增加而降低[9]。随访的目的主要是早期确诊及干预。生活方式干预可以使GDM的发生风险降低35.2%，服用二甲双胍可降低40.4%，从而延缓GDM向糖尿病的转变，降低产后糖尿病的发病率，因此产后早期干预措施是确实有效的[15]。

高龄孕产妇的产后管理目前没有针对性的建议，也缺乏相关研究。由前文文献[9-11]得知，GDM患者产后5年内进展为T2DM的速度增加，可见产后5年内的随访至关重要。根据目前研究，本文笔者建议高龄孕妇随访频率高于低龄孕产妇，由内分泌科门诊评估病情，产后第1年可每3个月复查1次，此后每半年至1年复查1次，并终生随访。

2 妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）

HDP是产科常见疾患，我国孕妇的发病率约为5.6%～9.4%[16]，是孕产妇死亡的常见原因之一，也是高龄孕妇最常见的并发症。HDP对母体的影响较大，如内分泌功能失调、心血管异常、代谢紊乱、多器官功能障碍等，故对HDP患者进行管理和随访具有重要意义。但目前对产后继续抗高血压治疗的意义缺乏相关研究，管理和随访的文献也较少。

2.1 高龄孕产妇并发HDP的风险高龄是疾病发生的高危因素之一，发生HDP的风险各研究中心的结果不尽相同。英国一项近8万例的大样本回顾性分析发现，35～39岁组子痫前期发生率是＜35岁组患者的1.2倍，≥40岁组发生率是＜35岁组患者的1.5倍，并认为年龄超过34岁者子痫前期发生率随年龄增加以每年30%的速度增长[17]。国内一项对958例高龄初产妇的回顾性研究也发现，与同期非高龄组1 050例初产妇比较，高龄组HDP发病比例高于非高龄组[18]。另有研究表明高龄孕产妇HDP发生率是非高龄孕产妇的2～5倍[19]；高龄初产组与高龄经产妇相比较，两者HDP发生率差异无统计学意义，高龄妊娠者HDP的发生率与产次无关。

2.2 高龄孕产妇并发HDP随访的重要性及产后管理策略对于HDP与远期高血压之间的相关性尚存在争议。一些学者认为HDP是妊娠期特有的疾病，未恢复正常者可能是原有慢性高血压未被发现导致。但一项近88万例的孕妇调查显示慢性高血压合并妊娠仅占2.3%[20]。有研究发现，HDP患者远期发生高血压的风险是正常孕妇的3.43倍[21]。White等[22]随访子痫前期患者30年，其中有60%发生高血压，而既往无子痫前期病史的妇女中发展为高血压者仅20%。Lykke等[23]发现HDP患者产后发生高血压的风险是正常妊娠妇女的5.31倍，其中轻度子痫前期患者是正常妊娠妇女的3.61倍，重度子痫前期患者是正常妊娠妇女的6.07倍，因此认为HDP可以诱发永久高血压。无论是产后遗留高血压，还是诱发原有未被发现的慢性高血压，HDP患者产后仍存在高血压的发生率显著高于正常孕妇。Edlow等[24]认为HDP是女性远期血管疾病风险评估、预防及干预的重要窗口和机遇期，在该研究中子痫前期患者最早在产后6个月出现高血压。

近年研究表明，HDP也存在远期心脑血管疾病的风险[25]，HDP产妇死于心血管疾病和脑血管疾病的风险约为孕期未发生HDP妇女的2倍。Brown等[26]发现HDP产妇产后心血管疾病患病风险为未发生HDP产妇的2.28倍，脑血管疾病风险则为1.76倍。因此，2011年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）发布的女性心血管疾病防治指南首次明确将HDP病史列为女性心血管疾病的风险因素，倡导产科、心血管和社区医生共同管理女性心血管疾病风险[25]。

年龄是HDP患者产后血压变化的影响因素之一，也是出现产后持续性高血压（即高血压遗留）的独立风险因素[27]，表明年龄越大，产妇最终结局发展为慢性高血压的概率越大。因此，对HDP患者进行产后长期随访，给予抗高血压治疗的意义重大。产后正规抗高血压治疗可降低高血压遗留率，同时也可显著缩短高血压恢复正常所需时间，并可加快尿蛋白转阴。建议对所有HDP患者于产后进行长期追踪随访，特别是对有子痫、血压值过高、HDP发病早、HDP程度重、有高血压家族史、患者母亲有HDP者更应密切观察，积极抗高血压治疗，达到降低女性高血压发生率的目的。

但对于HDP孕产妇产后如何随访和管理的文献较少，高龄孕产妇的相关文献则更少。目前大部分指南建议，产后6周患者血压仍未恢复正常时应于产后12周再次复查血压，以排除慢性高血压，必要时建议内科诊治[28]。结合前文所述文献，针对HDP产妇，本文笔者建议若产后6周血压正常，则每月测量血压；若产后6周血压未恢复正常，则内科诊治及随访。

3 高脂血症与肥胖

近年来，人们对妊娠期营养状况越来越重视，部分孕妇存在盲目补充营养的情况，而且大多数孕妇在孕期运动偏少，易引起高脂血症。

3.1 高龄孕产妇并发高脂血症与肥胖的风险年龄是妊娠并发症的高危因素，也是脂代谢异常的独立危险因素。有研究表明，高龄孕妇血清三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白水平均明显高于适龄孕妇，提示高龄孕妇发生血脂异常的风险增加，从而高血压、糖尿病等并发症发生的风险升高[29]。同时，我国妇女孕期体质量及其增长均值呈增高趋势，肥胖孕产妇也越来越多。调查显示，肥胖孕产妇在我国的发生率为18.6%[30]。肥胖问题也是高龄孕产妇面临的问题，随着孕产妇年龄的增加，肥胖的发生率增加。研究显示，孕前BMI升高会增加高脂血症及GDM的发生风险，特别是高龄孕妇[31]。同时，肥胖是远期代谢性疾病的危险因素。肥胖是促进T2DM发生的累加因素。据统计约35.26%妇女孕期体质量过度增长，其产后糖尿病发生风险将是孕期体质量适度增长妇女的1.47倍[32]。

3.2 高龄孕产妇并发高脂血症与肥胖随访的重要性及产后管理策略有研究认为，产后血脂水平于产后24 h明显下降，4～6周后恢复正常[33]。也有研究认为，虽然产后1周内血脂水平下降明显，但约1年才能恢复至正常水平[34]。而产后体质量滞留是女性肥胖的重要原因，有19.2%的母亲在产后9个月时体质量滞留了7.5 kg[35]。这将影响女性中老年时期的超重与肥胖的发生，构成了多系统慢性病发生的重要危险因素。

对高脂血症与肥胖孕产妇产后如何随访和管理的研究极少，也无相应的指南，尚需进一步研究。针对高龄高脂血症及肥胖产妇，本文笔者建议若产后6周血脂正常，则每半年检测1次，并指导控制体质量；若产后6周血脂未恢复正常，则内科、营养科诊治。

4 MS与综合管理

MS是一组多种代谢紊乱集一身的复杂代谢紊乱症候群，包括肥胖、高血糖、高血压和血脂异常等，是导致糖尿病和心脑血管疾病的危险因素之一[36]。近年来，随着全球人群肥胖增多，MS发病率呈上升趋势。全球数据显示，14%～34%的成年人患有MS[37-38]。我国女性总体发病率为24.2%[39]。

有研究报道，MS患者发生心脑血管疾病的风险是健康人群的3倍，其心脑血管疾病的病死率为健康人群的6倍。另外，MS的发病率随着BMI的增加明显增加。Ervin等[37]的研究发现，超重女性MS发病危险为正常体质量或低体质量女性的5.5倍，肥胖女性则为17倍。子痫前期患者的MS发病率为10.9%～27.3%[40]。妊娠早期（妊娠8～12周）诊断为妊娠期糖耐量异常的孕妇与糖耐量正常孕妇比较，产后MS发病率增加43%；产后7年，早发型GDM妇女发生MS的风险是正常妊娠妇女的9.18倍[41]；GDM患者产后10年约30%～40%发生MS[42]。

MS的组分包括肥胖、高血压、血脂异常及高血糖，尽管这些独立组分本身即为T2DM及心脑血管疾病的危险因素，但同时这些组分之间又互为影响因素。孕期脂质代谢的水平可影响HDP、GDM的发生风险[43]；产后5年的随访研究发现，GDM患者除糖代谢异常外，尚存在高三酰甘油、高胆固醇等脂代谢异常，腰臀比增加[44]。

而高龄女性恰恰具有肥胖、糖脂代谢紊乱这些危险因素，因此高龄女性MS发病率随着年龄的增长逐渐增加。由此可见，完善高龄孕产妇的产后指导，加强孕期规范管理具有极其重要的意义。因此，除了上述单项疾病所需的随访和管理外，更应该采用全局管理的理念，统筹随访，而不仅仅只关注单个疾病的风险，同时进行血糖、血脂、血压等监测，注意控制体质量和腰围等。目前的孕产妇健康管理一般所涉及的时间为整个妊娠过程一直到产后42 d，随访管理的时长不足，频度不够。应当增强宣传教育，鼓励高龄产妇主动接受定期随访管理；社区保健医生则需要高度的工作责任心，加强规律管理，督促产妇进行相关随访检查，养成良好生活习惯，使相关不安全因素降至最低。

5 结语

高龄孕产妇的逐年增多已成为难以改变的趋势，产科医生应针对此趋势调整工作重点，提高其对年龄因素的关注与重视。高龄妇女妊娠后会使原有的基础疾病加重，发生并发症的概率增加，需加强对高龄孕产妇产后的规范管理。产后随诊应注意监测血糖、血脂、血压、体质量和腰围等，采用全局随访理念，多学科合作（内分泌、产科、营养科）并及时给予干预治疗，从而降低远期代谢性疾病的发病风险。