基于影像的计算流体力学在冠状动脉疾病中的研究进展

乔红艳 张龙江*

尽管对冠状动脉粥样硬化的认识逐步深入，但冠状动脉疾病仍是全球慢性疾病的最常见死因[1-2]，这主要是由于斑块在进展中会突然破裂和形成血栓，乃至急性冠状动脉综合征的发生。因此，深入了解冠状动脉粥样斑块形成、 进展及破裂的病理机制对于成功制定新的诊断和治疗策略至关重要。动脉粥样硬化是一种复杂的系统性疾病，由内皮损伤、动脉炎症、 血流动力学改变和血管重塑等因素引起。其中，血流动力学因素在斑块进展、破裂中的作用逐渐成为近几年的研究热点[3-4]。随着医学影像技术和流体力学的发展及融合， 可以利用医学成像下的影像进行生物力学参数的测定， 基于CT 影像的血流储备分数（fractional flow reserve，FFRCT）可以无创评估具有血流动力学意义的冠状动脉病灶， 从而提示基于影像的计算流体力学 （computational fluid dynamic，CFD）在评价冠心病中的可行性[5]。本文介绍了作用于冠状动脉的生物应力， 探讨这些因素在冠状动脉粥样硬化发展过程中的机制和作用， 并就基于影像的生物力学参数测定的应用进展予以综述，以提高检测动脉粥样硬化危险区域的能力， 从而更好地识别高危斑块及其人群。

1 血管生物应力的基本概念

血液在血管中流动产生周向应力、 轴向应力和剪切应力， 组成了血管壁整体应力的分布。血液在血管壁上施加外向压力产生周向应力， 这种应力的分布取决于血管壁的力学性能和分层排列。正常动脉的周向应力均匀分布在血管壁上， 而存在粥样硬化的动脉，当其应力从较弱区域扩散到较强区域时，血管壁内皮的力学性质发生了很大变化， 导致非均匀的压力分布。因此， 斑块肩部的周围血管壁通常表现出高应力，这往往是斑块破裂的部位[6]。

内皮剪切应力 （endothelial shear stress，ESS）是血流施加在血管壁上的切向摩擦力的量度， 与流体黏度和流速成正比。血液黏度常近似为与红细胞相关的常数， 而实际上血液常表现出剪切依赖性的黏度变化。血液流速与血管直径成正比， 与血流量成反比，其大小和方向的改变除了导致湍流和逆流外，也会出现异常高ESS 和低ESS 的区域，这些区域出现内皮损伤和动脉炎症， 形成动脉粥样硬化斑块的早期改变。轴向斑块应力（axial plaque stress，APS）来自于周期性血流和心脏运动的血管纵向拉伸。与剪切应力和周向应力相比，轴向应力在体内难以测量，故对其引起动脉粥样硬化的征象相对研究得较少。

ESS 与APS 虽然都是作用于血管内皮表面的生物应力，但两者在力学特征方面差异很大。ESS 并不是一种独立存在的压力， 是血流速度和压力阶差作用于血管表面的结果， 在维持内皮功能方面具有重要作用，可能与斑块形成和进展密切相关，其被管壁内膜感知并反过来影响正常内膜功能， 同时也影响粥样斑块的形成和发展[7]。APS 主要表现为对斑块表面的独立存在的压力，压力值远大于ESS，即使在最狭窄的区域且处于充血状态下，ESS 已达到最大值，APS 的压力值仍为ESS 压力值的40 倍以上[8]。最近的研究[9]表明APS 在维持血管稳态和减少正常动脉的整体应力上发挥一定作用。然而， 血流受限所产生的沿病灶应力梯度的改变，可导致APS 和整体斑块应力增加，可能导致斑块破裂。

2 剪切应力与斑块形成、进展及破裂

2.1 ESS 与斑块形成 血管内皮细胞随剪切应力的变化而动态改变， 通过内皮细胞跨膜蛋白的胞内信号转导系统影响酶的活性、 基因转录、 蛋白质和microRNA 的合成，并释放生物活性介质[10]。这些过程调节内皮细胞的结构和功能， 影响周围的细胞环境， 改变动脉粥样硬化进展与消退之间的平衡。暴露于生理ESS 环境的动脉，其内皮结构和完整性保持完好，细胞呈细长梭形排列并与流动方向平行，很少有细胞逆向排列。生理情况下，ESS 可以降低白细胞黏附分子、炎症介质、血管收缩剂和旁分泌生长因子的表达，同时引起血管扩张剂、纤维蛋白溶解素和抗氧化剂的表达， 形成抗动脉粥样硬化形成的分子环境[11]。暴露于低ESS 环境中，内皮细胞的结构和功能失衡，细胞间连接破坏，内皮细胞变得可以渗透循环脂质和炎症介质。通过机械转导，低ESS 减少血管扩张剂、纤维蛋白溶解素和抗氧化剂的产生，增加细胞黏附分子、生长因子、血管收缩剂等标志物的表达，导致内皮功能障碍和急性炎症[12]。这些复杂的相互作用导致慢性炎症、细胞外组织降解、内皮细胞增殖和凋亡、内膜脂质积累和氧化、血小板聚集和血栓形成、 斑块新生血管形成和斑块内出血。随着时间的推移，这些过程有助于斑块生长和动脉重塑，并进一步改变ESS 的分布。

2.2 ESS 与动脉重塑 动脉重塑主要包括适应性重塑和病理性重塑。在正常的血管中，可以通过缩小或增大血管直径恢复生理性ESS， 这就是适应性重塑。暴露于低ESS 的区域通常经历成纤维细胞和血管平滑肌细胞介导的纤维组织生长使得血管变窄或重塑，使ESS 恢复生理水平。相反，暴露于高ESS 的区域往往发生扩张性重塑，导致金属蛋白酶和组织蛋白酶介导的内弹性膜破裂，促进管腔扩张来降低ESS。Eshtehardi 等[13]研究证实，暴露于低ESS 环境的早期非阻塞性斑块通过血管外向重塑来维持管腔直径并升高ESS；与此相反，暴露于高ESS 环境的区域显示血管管腔的扩张、斑块厚度的减少，以降低ESS。

正常动脉经过适应性重塑来恢复生理的ESS，而暴露于低ESS 的粥样硬化的动脉则表现出不受控制的炎症和基质降解，导致血管管腔扩大，斑块体积增大， 进一步降低ESS 并导致内皮功能障碍，即所谓病理性重塑。这种反应可能是斑块在早期生长过程中尝试维持管腔形态， 但也可能是内皮损伤的恶性循环， 导致斑块不断扩大和管腔扩张性重塑。一旦血管扩张性重塑受到限制， 斑块生长进一步侵犯到管腔，这导致病变近端ESS 升高，远端ESS 持续降低， 这可能与坏死脂质核和薄纤维帽等斑块易损特征的发展相一致[14]。

2.3 ESS 与斑块进展及破裂 病理学研究表明，大的坏死核心、高的巨噬细胞含量、低的胶原水平和薄的纤维帽是易损斑块的特征， 可能是斑块破裂的前兆[11]。然而，最近有研究[15]报道，只有5%的易损斑块与斑块破裂有关， 表明仅仅依赖斑块形态并不足以预测斑块的破裂。由于生物力学因素参与斑块破裂，因而可能有助于识别易损斑块。低ESS 对易损斑块形成的作用在一些动物实验中已得到很好的证实，但在阻塞性斑块的环境中，高ESS 可能会促进易损斑块的进展，导致出现薄纤维帽和斑块不稳定，如果动脉粥样硬化的剪切应力超过纤维帽的表面应力，斑块就会破裂[16]。高ESS 介导的斑块不稳定可以通过改变一氧化氮的产生，促进纤维帽的蛋白降解；通过改变内皮细胞、 平滑肌细胞和巨噬细胞一氧化氮合酶的同工酶的表达， 最终抑制由平滑肌合成的细胞外基质[17]。Eshtehardi 等[18]研究表明，有症状病人的最大预测斑块应力高于无症状病人， 表明高应力的斑块可能更容易破裂， 从而导致心血管事件。因此，ESS 有可能作为斑块破裂风险评估的有用工具，然而用于风险预测的ESS 阈值需要进一步研究。

3 基于影像的计算流体力学的进展

3.1 计算流体力学的技术进展 虽然在体内精确测量冠状动脉的生物应力具有挑战性， 但随着计算机计算能力的不断提高， 可以通过计算流体动力学模拟其在体内的分布进行估计， 这是一种数学上近似于结构内液体流场的计算方法。CFD 可以看作是通过数值求解的方法对流体基本控制方程即连续方程和Navier-Stokes 方程的求解，并设置一系列流体边界条件及进出口， 利用计算机进行数值模拟计算流场分布。首先需要定义几个因素来进行CFD 的分析， 包括从影像数据中创建精确的三维几何冠状动脉树、冠状动脉生理参数（血流速度和血压）用以形成加载条件， 以及调控血流运动的物理定律的数值计算， 这是模拟计算流体力学参数最基本的要素。尽管通常是利用病人特异性的生理和边界条件模拟血流，但大多数CFD 模拟仍然假设刚性、静态的血管。但实际中应考虑到血管的弹性和心脏运动，目前已有研究采用有限元分析等方法研究动脉顺应性、血管弯曲和心脏收缩的影响[19]。其他的改进方法包括测量和纳入更为精细的病人特异性边界条件技术（如微血管阻力和侧支血管流动），以及提高对全血流变学的认识和建模。通过现有方法对CFD 进行更严格的解释是提高血流流体力学预测能力的另一种方法。例如， 横断面分析等技术可以显著提高复杂血流区域ESS 分布的空间分辨力；使用互补的动力学参数，如振荡剪切指数、壁剪切应力系数、应力相位角度等。这些措施可以提高生物应力在预测斑块破裂中的潜能， 但其临床适用性和相关性仍未得到证实[20]。作为一种建模技术，CFD 还依赖于简化假设， 如将血液假定为具有恒定黏度的牛顿流体。虽然牛顿流体假设在较大动脉的正常节段是可以接受的， 但它在分叉处病变和狭窄远端的复杂血流评估中可能不准确。模拟非牛顿流体的临床相关性和必要性仍需进一步研究。

虽然目前出现很多有关CFD 的计算方法，但关于最优模型的方法仍在不断改进。例如， 有研究支持使用“真正的”冠状动脉解剖模型，即侧支血管的血流同样需要建模[21]。最近一项基于病人特异性的3D 流固耦合（fluid-structure interaction,FSI）模型的研究[22]，通过为9 例病人建立18 个基于血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS） 影像的3D FSI 模型来获取斑块应力、应变和ESS。这种FSI 建模程序具有预设收缩拉伸过程、循环弯曲和材料各向异性的特点，并且只有一些关键特征的Navier-Stokes 方程式作为控制方程。结果显示，斑块应变和ESS 是最优化的预测因子，预测斑块进展的准确度达68.1%。这种可扩展的FSI 模型计算方法简单、高效、鲁棒，可以联合形态学及生物力学多方面的因素来增加预测模型的准确性，提示以后需要在生物力学分析和自动化建模方面做出努力， 加速其临床应用的转化。由于目前缺乏CFD 标准化模型方法，冠状动脉粥样硬化中用于描述和量化流体力学的指标出现了异质性，导致不同研究之间的数据解读上存在一些挑战。

3.2 基于影像的计算流体力学评估 近年来，医学影像设备发展迅速， 可以获得精确完美的冠状动脉影像。国内外众多研究者将医学成像下的影像和CFD 软件相结合， 对冠状动脉的生物力学进行分析，提供壁压力、管壁形变、流速、流线图和ESS 等参数。目前很多有关ESS 和动脉粥样硬化的研究大都基于IVUS 和有创冠状动脉造影的CFD 模型，但这些技术对血管管腔和斑块影像的精细结构缺乏足够的分辨力。光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）有较高的分辨率（10～15 μm），基于OCT-冠状动脉造影影像融合的CFD 模型[23]可以对ESS 和斑块进展的关系提供进一步的证据。与IVUS 和冠状动脉造影的CFD 模型相比， 基于OCT的三维血管重建模型已被证实可以有效评估ESS，该研究采用从定量冠状动脉造影重建分支血管以产生病人特异性的冠状动脉树来进行CFD 分析，可以校正冠状动脉造影和OCT 影像间长度和旋转不匹配的问题[24]。其他一些腔内影像技术，如近红外光谱仪可大大拓宽用于斑块组成分析的信息频谱， 虽然其不能直接用于基于影像的CFD 分析，但所提供的信息可以与有创性和无创性的影像相结合, 重建适合CFD 分析的三维计算模型。例如，基于近红外光谱-IVUS 融合影像和多层螺旋CT 的重建数据用来分析冠状动脉ESS 的分布，证明以混合成像和多模态影像技术作为影像基础，在未来CFD 和有限元分析中有望发挥更大作用[25]。

其他策略包括重建较长的多分叉的冠状动脉，以更好地了解病变下游和侧支对上游和主干血流的作用。Wentzel 等[26]研究了基于人群的体模模型对三节段连续分叉病变的ESS 分布，研究显示下游病变产生大量的血流再循环促使上游区域暴露于较低的ESS 环境中， 如果只建立局灶性病灶的CFD 模型，会遗漏这种潜在的病理血流模式的发现。这种多发连续性病变的模型分析可以提高ESS 发现高危斑块的准确性和特异性。

4 临床应用进展

4.1 评估斑块进展和破裂风险 随着对生物力学因素在动脉粥样硬化中作用机制的深入了解， 一项最重要的临床应用是识别暴露于不利生物力学部位的斑块，预测斑块破裂的风险，并利用这些信息指导临床医生做出正确决策。目前研究多使用有创手段（如IVUS、OCT）获得的冠状动脉腔内影像数据评估ESS。有文献[27]报道，在应用剪切应力和管壁形态的血管造影预测冠状动脉疾病的进展和临床结局的PREDICTION 研究中， 利用冠状动脉造影和IVUS结合重建血管模型， 计算局部血流动力学参数和斑块特征， 评价其在冠状动脉斑块进展中的作用。结果显示，低ESS 是冠状动脉管腔狭窄的独立预测因子， 与斑块面积无相关性。虽然恶性心脏事件发生率较低而不能预测ESS 对急性冠状动脉综合征结局的影响， 但可以初步提示评估斑块进展性病变时应考虑血管的生物力学因素。最近一项发布在欧洲心脏病杂志的研究[9]显示，高APS 与斑块成分的改变相关，导致斑块向不稳定发展，而低ESS 则与斑块负荷的增加相关，APS 和ESS 相互作用共同调控斑块大小和成分的改变。

计算流体力学分析方法的进步为应用冠状动脉CT 血管成像（coronary CT angiography, CCTA）数据评估冠状动脉流体力学提供了技术基础。通过计算流体力学和血管解剖生理模型的结合， 并利用CCTA 数据可以模拟计算包括流速、压力、压力阶差和FFR 等在内的多种个体化血流动力学参数。目前，使用无创影像数据计算冠状动脉ESS 的研究较少。Choi 等[28]通过把计算流体力学应用于CCTA 来计算多个血流动力学参数， 研究作用于斑块的血流动力学特征， 并探讨其与病变几何形态的关系。结果显示FFRCT、ESS 在病变上下游区域并无明显差异，而APS 分布却有不同。APS 分布是病变狭窄部位的独特特征，并与病变几何特征有很强的相关性，应用这些血流动力学参数和几何形态指标可能有助于评估未来斑块破裂的风险和确定冠心病病人的治疗策略。国内研究者杨等[29]基于CCTA 数据并利用计算机仿真技术评价冠状动脉粥样硬化流体力学的改变及其与斑块构成和狭窄程度的相关性， 显示脂质核心成分负荷与APS 具有相关性；在功能性狭窄的斑块病变中，APS 的升高更为显著， 而ESS 变化并不显著， 提示流体力学因素在冠状动脉病变的进展和急性冠状动脉事件的发生中起一定作用。

4.2 评价冠状动脉支架 支架再狭窄和血栓形成是冠状动脉支架植入术的潜在致命并发症。冠状动脉放置支架后， 一方面动脉几何形状的变化可以显著改变整个血管的血流， 从而改变宏观水平剪切应力的分布； 另一方面支架本身可能会引起附近内皮细胞功能紊乱，扰乱小范围内的血流，形成所谓的微扰流。这种宏观和微观的扰流不仅对支架血栓形成和再狭窄的发展有影响， 而且对新的内膜愈合和血管重塑也有影响。越来越多的研究表明， 在动脉粥样硬化斑块的支架植入术中，低ESS 合并抗血小板治疗不足、 支架不完整或扩张不全等病人相关的危险因素可能会导致支架再狭窄和血栓形成[30]。Koskinas 等[31]提出ESS 与新的内膜增生、支架内血栓形成的位置和进展具有相关性， 提示临床医生在放置支架时应考虑适宜的支架类型和位置， 指导个体化的治疗策略， 以降低后期支架再狭窄和血栓形成的可能性。

目前常用的金属药物洗脱支架虽然临床效果良好， 但其最大的缺陷是永久性存在。生物可吸收材料是支架技术的一个飞跃， 它可以实现血管支架的暂时功能，帮助血管愈合、稳定，然后吸收和消失。Thondapu 等[32]的研究表明血流动力学是影响可吸收支架结局的主要因素，识别低ESS 和高血液黏度的血管内区域有助于了解可吸收支架的血栓形成、新内膜生长和血管愈合的机制， 该研究纳入7 例病人的7 个病灶并进行5 年随访，结果显示，低ESS 区域明显减少（15．92%和4．99%），血液黏度明显减低（4.30 和3.21）。可能的机制是在支架植入早期局部血流动力学紊乱促进了新生内膜的增生， 晚期随着支架的降解，生理性ESS 区域恢复，血液黏度降低，血管管腔扩大。

4.3 确定未来罪犯血管 在高风险人群中识别出可能导致未来心脏事件的冠状动脉病灶， 可以指导临床采取有效的预防措施， 降低冠心病的死亡率。大多数急性冠状动脉综合征由薄的纤维帽引起，需要一系列影像检查来确定斑块的解剖和结构。然而，个体斑块的形态及演变活动的差异性很大， 基于斑块解剖特征进行危险评估的阳性预测值很低， 不足以提供强大的证据。低ESS 是有力的促炎性和促动脉粥样的刺激因子， 其持续存在与冠状动脉斑块发生、发展及失稳相关。Stone 等[33]研究低ESS 是否是欧美高风险人群恶性心脏事件发生的独立预测因子，共纳入PROSPECT 实验(为冠状动脉事件的预测因子提供区域观察的实验)中的97 例急性冠状动脉综合征病人，所有3 支血管均行IVUS 检查，并与定量冠状动脉造影融合进行三维血管重建计算ESS。结果显示，与具有生理性ESS 病灶相比，低ESS 病灶与未来的心血管事件强相关（风险比为4.34）；无论高风险还是低风险的解剖特征，没有低ESS 的病灶， 在经过3 年随访期内则没有出现心脏事件。最近一项基于CT 血管成像的无创血流动力学评估的研究[34]证实，与仅具有高危解剖特征或高危流体力学特征的斑块相比， 具有高危解剖和血流动力学特征的斑块进展成为急性冠状动脉综合征的风险明显增大（风险比分别为3.22 和11.75）。高危流体力学特征结合解剖特征的风险评估， 能大幅提高高危斑块进展为恶性心脏事件的预测能力， 提高高风险人群的危险分层。

5 小结

总之，生物力学因素在冠状动脉斑块形成、进展和破裂中有重要的作用， 基于影像的计算流体力学有助于评估冠状动脉生物应力状态。随着计算机技术的不断发展并与医学生物学更广泛的结合， 利用无创影像数据评估血流动力学参数的技术将成为探索冠状动脉粥样硬化斑块形成、 进展机制以及预测粥样斑块转归的有效手段，对动脉粥样硬化的预警、诊断及最佳治疗方式的选择起着重要的指导作用。