GLP-1受体激动剂与二型糖尿病的治疗现状

苏梓裔

摘 要：二型糖尿病在全球的发病率以及其并发症所导致的致死率在不断蔓延，其治疗药物的研发迫在眉睫。GLP-1直接促进胰岛素的分泌，并且还可以抑制食欲以及抑制β细胞的凋亡，从而与二型糖尿病的发生发展息息相关。因此，GLP-1受体激动剂也成为最常与二甲双胍连用的二型糖尿病治疗药物。但临床研究表明，包括艾塞那肽、利拉鲁肽在内的GLP-1受体激动剂药物都存在一定的副作用影响。

关键词：二型糖尿病;GLP-1受体激动剂

中图分类号：F24 文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.09.052

1 糖尿病

糖尿病是一种伴有血糖不断升高的慢性进行性代谢疾病，导致身体各部位的并发症并会提升过早死亡的风险，其中2型糖尿病的成因是胰岛素抵抗，即机体无法有效利用胰岛素。

2型糖尿病是基因和多种代谢因素与环境因素互相作用的产物，种族、家族糖尿病史、曾有的孕期糖尿病与衰老、超重、肥胖、不健康的饮食习惯、不足的运动以及吸烟相结合，都有可能提升2型糖尿病发病风险。

2014年全球已有4.22亿成年人人患糖尿病，而1980年有1.08亿预计2035年将达到5.9亿。糖尿病在2012年造成了150万人死亡;除此之外偏高的血糖由于升高了心血管疾病、慢性肾病以及结核病等的发生率，还导致了220万人死亡，其中百分之43%的人在70岁前死亡。如此庞大的数字中，大部分由于2型糖尿病造成。

糖尿病几乎无法完全治愈，其并发症会带来精神和生理的痛苦和伤害，生活的限制以及治疗导致患者生活质量下降，并且高昂持续的医疗费用和收入的减少会为患者及其家庭带来巨大经济负担;并且由于大量费用用于治疗各种并发症，消耗人力物力。根据近期数据来看，全世界每年直接用于糖尿病的资金超过8270亿美元。

2 GLP-1与2型糖尿病的关系

2型糖尿病患者长期血糖控制是控制病情的关键，GLP-1受体激动药正是可以在有效控制血糖平衡的基础上不导致低血糖，同时减少体重的药物。由于其独特的优点和作用机制，GLP-1受体激动药已经成为了研究的热点，其中包括与基础胰岛素结合的实验。尽管一直以来二甲双胍和生活习惯控制是多数病人的首选治疗方案，而二线方案的选择应基于病人的血糖控制与副作用反应考虑，GLP-1受体激动药是指定的可以与二甲双胍联用的药剂，尽管如此，GLP-1受体激动药依旧没有被大范围用于基础医疗。只有不到半数的患者经过首选治疗方案达到了血糖控制目标。

由于胰岛素抵抗，机体代偿性地分泌过多胰岛素，消耗大量胰岛β细胞，β细胞功能减弱，胰岛β细胞进入失代偿状态，胰岛形态结构发生改变，随着病情发展，患者胰岛功能逐年下降。UKPDS的研究表明，2型糖尿病临床诊断成立时胰岛β细胞数目已下降50%。因此减慢胰岛β细胞功能减弱速度，或者恢复胰岛β细胞数目甚至恢复胰岛功能的需求日益加强，GLP-1则可以作用于胰岛β细胞，并影响其增殖分化及凋亡。由于GLP-1具有恢复胰岛β细胞功能、降糖、减重、副作用相对较小、患者耐受好、相对强效等优点，是一种极有前景的治疗2型糖尿病的药物。

3 GLP-1受体激动药

GLP-1为肠促胰岛素的一种，其促胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%，其在2型糖尿病患者体内GLP-1分泌量减少，但活性和作用却不受影响。GLP-1由胰高血糖素原经特异性剪切而成，与胰高血糖素的氨基酸序列有50%同源性，大部分由回肠和结肠中的L细胞合成的，GLP-1以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）兩种形式存在，在体内以GLP-1（7-36）为主。对GLP-1释放最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。

3.1 GLP-1的作用及相关机制

3.1.1 促进胰岛素的合成和分泌及抑制胰高血糖素的分泌

GLP-1 RA在胰腺的功能是加强葡萄糖依赖性的胰岛素的合成与分泌，GLP-1刺激胰岛β细胞中核转录因子肠胰十二指肠同源盒子-1（PDX-1）表达增加，PDX-1与胰岛素基因启动子结合，从而增加胰岛素表达，使胰岛素合成增加。

GLP-1通过两个途径促进胰岛素分泌。第一种途径是GLP-1作用于胰岛β细胞上的GLP-1R，两者结合激活腺苷酸环化酶，使细胞内ATP分解为环磷腺苷（cAMP），cAMP关闭细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，抑制钾离子外流，细胞膜去极化，电压依赖性的钙离子通道打开，胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度升高;增加的cAMP激活磷酸激酶A（PKA），活化的PKA刺激细胞内质网释放更多钙离子，胞内钙离子浓度进一步升高。双重的胞内钙离子浓度升高促进含有胰岛素的囊泡胞吐，胰岛素分泌增加。另一种途径为GLP-1激活β细胞上的敏感神经和葡萄糖感受器。还可以通过与胰岛α细胞受体结合从而起到直接减少胰高血糖素分泌的作用。

3.1.2 延缓胃排空，抑制食欲

GLP-1 RA作用于胃，对胃排空有直接的延缓作用并增加饱腹感，减弱食欲;减少胃酸的分泌和对营养物质的吸收来降低血糖;还可以通过作用于下丘脑食欲调节中枢从而抑制食欲减少摄食，因此可以有效减轻体重。但是，有证据表明部分GLP-1 RA可能无法直接进入中央神经系统，并可能阻碍需要通过神经系统发挥的主要作用。

3.1.3 抑制β细胞凋亡并改善β细胞功能

GLP-1主要是通过保持β细胞形态、抑制前凋亡基因的表达、减少其死亡和改善葡萄糖依赖的分泌功能来实现胰岛β细胞数量的增加的。GLP-1具有其他口服降糖药不具有的该种特性，也是GLP-1相较于其他降糖药物的优势。根据多项动物实验和体外研究，激活GLP-1受体信号通路可刺激β细胞增殖并抑制其凋亡，但是尚且没有人体实验证明;其还可以通过抑制肿瘤抑制因子刺激胰岛β细胞分化增殖。研究显示，给2型糖尿病患者直接输注GLP-1 制剂，可显著增加胰岛素分泌。有多种证据表明GLP-1可以诱导胰腺细胞、小肠表皮细胞及胰腺中胰岛来源的前体细胞分化成为β细胞或具有分泌胰岛素功能的细胞。

3.2 GLP-1受體激动药

内源性GLP-1在体内半衰期较短，静脉输注的半衰期只有数分钟，会被体内广泛表达的二肽基肽酶（DPP-4）从2号位上的丙氨酸处降解为没有生物活性的GLP-1（9-36），外源性GLP-1在2型糖尿病患者中的应用受到限制。因此需要找到不会被体内DPP-4降解的GLP-1的天然类似物作为GLP-1受体激动药。

GLP-1受体激动药与内源性GLP-1的功能相似，在内源GLP-1的基础上经过结构改变而成或提取自美洲毒蜥唾液腺的exendin-4。GLP-1 受体激动药能够代替GLP-1 作用于其受体，并避免被DPP-4降解，其主要的生理功能是调节胰岛素和胰高血糖素的分泌。结构改变后的GLP-1受体激动药既保留了GLP-1的药理作用，又大大提高了药物的作用时间，目前已被CFDA批准用于2型糖尿病治疗GLP1类似物有艾塞那肽注射液和利拉鲁肽注射液。

GLP-1 受体激动药是指定的可以和二甲双胍联用的药剂，GLP -1和二甲双胍联用比单药在降低血糖上更有效，但现在仍未大量投入使用，其原因包括但不限于药物成本高、需要皮下注射以及副作用。

3.2.1 艾塞那肽

艾塞那肽（exenatide）与内源GLP-1氨基酸序列有53%同源性，是exendin-4的人工合成品，提取自美洲毒蜥蜴唾液腺，目前已被FDA批准上市。艾塞那肽不是DPP-4的底物，因此不会被体内广泛存在的DPP-4降解，因此相较于内源GLP-1有更长的半衰期，皮下注射半衰期约为2-4小时。目前的基于艾塞那肽的治疗方法有每日两次的注射治疗和每周一次的艾塞那肽缓释剂。

艾塞那肽每日两次的皮下注射，须在早晚餐前的60分钟内，通常采用在腹部、大腿或手臂注射。艾塞那肽是外源性多肽，具有抗原性，体内会产生特异性抗体，艾塞那肽的药效和副作用有一定的可能受到免疫反应的影响。对于2型糖尿病病人，艾塞那肽可降低空腹及餐后血糖水平，健康志愿者静脉输注艾塞那肽可降低餐后血糖，减少单次餐后19%的热卡消耗。艾塞那肽还可以恢复第一时相的胰岛素分泌并提升第二时相的胰岛素分泌，同时可以延缓胃排空时间。

3.2.2 利拉鲁肽

利拉鲁肽是一种人工GLP-1类似物，需每日一次皮下注射;与内源GLP-1有93%氨基酸序列同源，因此有着很低的抗原性，仅。利拉鲁肽通过结构修饰克服了天然内源GLP-1易被降解的缺点，其中一条十六碳的棕榈酰脂肪酸侧链通过谷氨酸连接在26号位的赖氨酸上。利拉鲁肽的循环半衰期约为10-15小时，主要有两个影响因素：进入血液后利拉鲁肽通过脂肪酸链连接在一个血清白蛋白上，因此隐藏了DPP-4的切割位点，并延长了其循环半衰期;利拉鲁肽在注射部位被缓慢吸收，注射后约9-12小时候达到最高血浆浓度，这一性质同样延长了其循环半衰期，使每日一次的注射成为可能。

3.3 副作用

GLP-1 受体激动药的主要副作用是胃肠症状，一般表现为恶心和呕吐。在临床试验中，部分药物导致了高达50%的恶心反应，但大部分患者在治疗八周后症状有所缓和。在试验中，只有约5%的患者由于副作用取消了治疗。因此不良症状是可以随时间减退的，并且为了降低恶心的频率和程度，可以适当调整用药剂量。这些症状一般出现在该药达血浆峰值时。GLP-1受体激动剂引发的低血糖率很低，但是与其他可能导致低血糖的药物结合使用时低血糖率会升高。

4 结论

极高的2型糖尿病发病率以及其并发症带来的死亡率向更年轻的群体蔓延，尽管GLP-1受体激动药解决了血糖控制和低血糖的问题，但仍有副作用如恶心、

呕吐等胃肠症状等待解决。同时，包括以上提及的GLP-1受体激动药在内的现有的治疗方案无论在种类还是普及程度上仍然是不够的。随着2型糖尿病的治疗方案在不断完善和更新，配合饮食与生活习惯的改善，未来将有望从根本改善2型糖尿病的治疗现状。

参考文献

[1]Lund，A.，F.K.Knop，and T.Vilsboll，Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes： differences and similarities[J].Eur J Intern Med，2014，25（5）：407-14.

[2]Worldwide trends in diabetes since 1980： a pooled analysis of 751 population-based studies with 4·4 million participants[J].The Lancet，2016，387（10027）：1513-1530.

[3]Seuring，T.，O.Archangelidi，and M.Suhrcke，The Economic Costs of Type 2 Diabetes： A Global Systematic Review[J].Pharmacoeconomics，2015，33（8）：811-31.

[4]Trujillo，J.M.and W.Nuffer，GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus： recent developments and emerging agents[J].Pharmacotherapy，2014，34（11）：1174-86.

[5]Group，U.K.P.D.S.，U.K.Prospective Diabetes Study 16 Overview of 6 Years' Therapy of Type II Diabetes[J].A Progressive Disease DIABETES，1995，44（11）：1249-1258.

[6]柳嵐，肠促胰岛素用于2型糖尿病治疗的研究进展[J].国外医学·生理、病理科学与临床分册，2005，25（3）：223-226.

[7]卜石，胰升血糖素样肽-1与糖尿病治疗研究进展[J].国外医学内分泌学分册，2001，21（1）：24-27.

[8]Dominique Dufayet de la Tour，T.H.，Carla Demeterco，Bjo¨rn Tyrberg，Pamela Itkin-Ansari，Mary Loy，Soon-Jib Yoo，Ergeng Hao，Stuart Bossie，and Fred Levine，b -Cell Differentiation from a Human Pancreatic Cell Line in Vitro and in Vivo[J].Mol Endocrinol，2001，15（3）：476-83.

[9]Turner，L.W.，et al.，Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the U.S.，1997-2012[J].Diabetes Care，2014，37（4）：985-92.

[10]Chia，C.W.and J.M.Egan，Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93（10）：3703-16.

[11]Verspohl，E.J.，Novel therapeutics for type 2 diabetes： incretin hormone mimetics （glucagon-like peptide-1 receptor agonists） and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Pharmacol Ther，2009，124（1）：113-38.

[12]Tahrani，A.A.，et al.，Glycaemic control in type 2 diabetes： targets and new therapies[J].Pharmacol Ther，2010，125（2）：328-61.