中药方联合促红细胞生成素治疗肾性贫血的Meta分析*

陶芳 赵艳萍 孔薇

（1南京中医药大学2017级研究生 江苏南京210001；2南京中医药大学第三附属医院 江苏南京210001）

贫血是晚期慢性肾脏病（CKD）及透析患者常见的并发症，亦是增加CKD患者全因病死率的主要因素。贫血发病机制较为复杂，主要原因为促红细胞生成素相对缺乏，对患者的长期存活及生存质量有重要影响。国内一项对肾脏科门诊和住院CKD患者贫血状况的调查显示，CKD 1～5期患者贫血患病率依次为22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%，透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2%和52.0%[1]。肾性贫血主要以血红蛋白浓度低于正常值为诊断，一般成年男性血红蛋白＜130 g/L，成年女性血红蛋白＜120 g/L。形态上贫血多呈正细胞、正色素性贫血。肾性贫血目前西医治疗以使用促红

细胞生成素为主，同时补充维生素B12、叶酸、铁剂等。促红素较大量使用时的主要不良反应有高血压和高钾血症，还可能导致高血压脑病等，这时配以中药方治疗不仅能提高血红蛋白量、改善肾功能，还能减少促红素的副作用。本文采用Meta分析法，对中药方联合促红素治疗肾性贫血临床随机对照研究进行归纳、总结与分析，对中药方联合促红素治疗肾性贫血的效果进行系统评价。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 检索方法 中文检索词以“中医药、中西医、中医、促红细胞生成素、肾性贫血”为主，英文检索词以“Chinese medicine、Traditional and Western Medicine、Traditional Chinese Medicine、Erythroietin（EPO）、Renal anemia”为主，并采用逻辑语言在万方数据库、维普全文数据库（VIP）、中国知网（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、Pubmed、Medline等数据库中进行查找，同时配合手工检索，检索从2005年～2017年公开发表的中药方联合促红素治疗肾性贫血的随机对照试验（RCT）文献，共检索出240篇。

1.2 纳入标准 （1）研究对象：符合肾性贫血的诊断标准；（2）研究类型：所纳入的研究必须是RCT或半随机对照试验，无论是否采用盲法或进行分配隐藏，纳入的研究必须含有有效数据和评价指标；（3）干预措施：对照组采用促红细胞生成素治疗，而治疗组在对照组的基础上加用中药方治疗；（4）观察指标：主要指标为总有效率、血红蛋白（Hb）、红细胞比容（Hct）、红细胞计数（RBC），次要指标为血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）等。

1.3 排除标准 （1）合并有活动性或慢性出血，溶血性贫血或血红蛋白病，骨髓纤维化，恶性肿瘤者；（2）中西医结合与中药对照的临床研究文献；（3）研究所纳入的患者合并严重器质性疾病及并发症者；（4）非随机对照试验；（5）无明确观察指标者；（6）重复报道的文献。

1.4 文献的质量评价 由2名研究者独立完成纳入研究的方法学质量评价，采用改良Jadad评分量表评分。包括：（1）随机法；（2）分配隐藏；（3）盲法；（4）失去或随访；（5）其他偏倚。1～3 分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3统计软件对数据进行分析，二分类变量（计数资料）以比值比（OR）为效应量，连续型变量资料以均数差（MD）为效应量，并计算95%可信区间（CI）的P值，若P＜0.05说明两组间比较差异存在统计学意义。绘制森林图要进行异质性检验，若P＞0.05，I2＜50%，提示同质性较好，采用固定效应模型（FE）分析。反之则提示具有异质性，采用随机效应模型（RE）分析。利用RevMan 5.3软件绘制漏斗图，分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献情况 共检索到240篇文献，通过去重、阅读题目和摘要初筛后得到46篇文献，再通过阅读全文，最后共纳入26篇文献，2 018例患者纳入本项研究。其中治疗组1 062例，对照组956例。见图1。

图1 纳入文献流程图

2.2 纳入研究的方法学质量评价分析 所纳入的26篇文献[2～27]均提到随机字样，但仅有4项研究[16，20，22，27]交代随机方法，均采用随机数字表法，仅 1项研究明确指出采用双盲法[24]，所有研究均未明确交代是否使用分配隐藏的方法进行分组。所有研究基线资料基本一致，经改良后Jadad评分，仅有4项研究属于高质量研究。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入26项研究基本信息表

2.3 纳入文献的风险评估 质量评估C级，表明纳入文献具有发生偏倚的高度可能性。见图2。

图2 纳入文献风险评估图

2.4 发表偏倚检测 以中药方联合促红素与单用促红素对肾性贫血的总有效率、血红蛋白浓度做倒漏斗图进行发表性偏倚分析，其中总有效率绘制倒漏斗图形大致对称，表明发表偏倚的可能性较小。血红蛋白浓度绘制倒漏斗图形显示不对称，提示所纳入的研究存在发表性偏倚，可能与所纳入的文献质量较低、样本量较小等有关。见图3、图4。

图3 总有效率倒漏斗图

2.5 Meta分析结果

2.5.1 总有效率 共有16篇纳入的文献报告了有效率的情况，结果显示P=0.71，I2=0%，表明研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析，治疗组和对照组合并后 OR值为 3.71，95%CI为（2.64，5.22），P＜0.000 01，表明两组比较差异存在统计学意义，中药方联合促红素治疗肾性贫血在总有效率方面优于单用促红素。见图5。

图5 两组总有效率Meta分析森林图

2.5.2 Hb和Hct 共有26篇纳入的文献描述了治疗后治疗组与对照组的Hb和Hct水平比较情况。各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=72%），采用 随 机 效 应 模 型 ，Hb [MD=10.48，95%CI（8.55，12.42），P＜0.000 01]，表明两组比较差异存在统计学意义。见图6。各研究结果间存在异质性（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型，Hct[MD=5.21，95%CI（1.90，8.52），P=0.002]，表明两组比较差异存在统计学意义。见图7。结果显示中药方联合促红素治疗肾性贫血在升高血红蛋白浓度和红细胞压积方面明显优于单用促红素。

图6 两组血红蛋白浓度的Meta分析森林图

图7 两组红细胞压积的Meta分析森林图

2.5.3 RBC 研究共纳入12篇文献，结果P＜0.000 01，I2=87%，表明研究间效应量具有异质性。采用随机效应模型分析，结果[MD=0.46，95%CI（0.33，0.59），P＜0.000 01]，表明两组比较差异存在统计学意义。见图8。

图8 两组红细胞计数Meta分析森林图

2.5.4 Scr 共15篇文献报道了血肌酐水平的变化，15项纳入研究存在异质性（P＜0.000 01，I2=94%），采用随机效应模型分析。结果显示中药方联合促红素可有效降低肾性贫血患者血肌酐水平，[MD=-80.06，95%CI（-105.94，-54.18），P＜0.000 01]。见图9。

图9 两组血肌酐的Meta分析森林图

2.5.5 BUN 共纳入15篇文献，纳入文献异质性明显（P＜0.000 01，I2=86%），故采用随机效应模型分析。结果显示，中药方联合促红素治疗肾性贫血在降低尿素氮方面明显优于单用促红素[MD=-5.89，95%CI（-4.39，-2.88），P＜0.000 01]，差异有统计学意义。见图10。

图10 两组尿素氮的Meta分析森林图

2.5.6 不良反应 26篇文献有4篇报道的研究发生了不良反应，其中有 3 篇[6，15，22]提到对照组有少数几例血压上升过高，调整或给予降压药后，血压降至正常。另一篇[19]提到了两组均有少数患者服药后出现头痛、低热、乏力、皮疹等表现，未停药自行消退或改善，其余均报道无明显不良反应。

2.5.7 异质性来源分析 纳入文献的部分结果存在异质性，通过阅读文献，考虑异质性主要来自研究质量、病程长短、药品生产厂家、药物用量、使用频次以及疗程长短等因素，这些因素均可能导致异质性的产生。当异质性较大（I2＞50%）时，可采用随机效应模型分析，通过统计学方法来增加结论的可信度。

3 讨论

本系统评价共纳入26个RCT，2 018例患者，Meta分析结果显示中药方联合促红素治疗肾性贫血不但可以改善患者的贫血症状，在升高血红蛋白、红细胞比容、红细胞计数等方面均优于单用促红细胞生成素，在降低血清肌酐、尿素氮方面疗效差异也均有统计学意义。

目前，在临床实践中治疗肾性贫血多采用中西医结合用药，两者合用能够提高疗效，减轻副作用，延缓疾病进展。中医认为，肾性贫血病机为肾病日久，肾气衰败，脏腑机能低下，浊毒、瘀血内阻，气血皆伤，从而导致因病致损，由损成劳。因此，治疗肾性贫血应扶正祛邪同时兼顾，中西医结合治疗肾性贫血并不是补血方法的堆积，而是益气养血、化浊解毒、活血化瘀等方法的综合运用。

尽管本Meta分析结果肯定了中药方联合促红素治疗肾性贫血中的疗效方面优势，但是由于所纳入的26篇文献只有较少数几篇描述随机分配方法，均未提及有无分配隐藏，大部分未说明是否采用盲法，也没有完整的随访，因此可能存在发表性偏倚和选择性偏倚。这虽然与中医药研究本身的客观特点有关，但仍不能否认整体研究文献的质量较差，应谨慎评价本研究的结果。综上所述，我们认为尚需高质量、大样本、多中心完全随机双盲对照的临床试验证明中医药治疗肾性贫血的疗效和安全性，从而才能得到更有价值的Meta分析结果。