5-羟色胺3受体拮抗剂预防乳腺癌化学治疗致吐的临床疗效及安全性评价*

沈斌，杨鑫骥，蒋利亚

(1.嘉兴市第一医院药学部，嘉兴 314000；2.嘉兴学院医学院，嘉兴 314000；3.嘉兴市第一医院感染科，嘉兴 314000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，蒽环类联合环磷酰胺是治疗乳腺癌最常用的化疗方案[1]。化学治疗(化疗)所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是乳腺癌治疗过程中最常见且不易耐受的不良反应，严重影响患者的生活质量和治疗依从性，甚至威胁患者的生命安全[2]。5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受体拮抗剂高选择性阻断中枢化学感受区和外周迷走神经末梢的5-HT3受体而发挥双重止吐作用，因其高效低毒而在临床广泛使用，销售额占止吐药98%的市场份额[3]。笔者通过对3种5-HT3受体拮抗剂预防乳腺癌蒽环类联合环磷酰胺化疗致吐的临床疗效及安全性研究，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料

1.1.1纳入及排除标准 纳入标准：经病理学或细胞学确诊为乳腺癌，且接受蒽环类联合环磷酰胺化疗；美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)评分0～1分；无脑转移、消化道梗阻或其他原因引起的恶心呕吐等；无5-HT3受体拮抗剂使用禁忌证；化疗前24 h内未应用其他止吐药物；肝肾功能、心电图及心脏超声均未见异常。排除标准：严重心、脑疾患及消化系统疾病患者；有精神系统疾病患者；有饮酒史患者；ECOG评分≥2分；妊娠及哺乳期妇女；治疗前24 h内曾有恶心、呕吐症状，并应用止吐药物者。

1.1.2对象与分组 研究纳入嘉兴市第一医院2016年6—12月出院的乳腺癌根治术后接受蒽环类联合环磷酰胺化疗病例129例。年龄32～68岁，中位年龄51岁。根据化疗前所用止吐方案分为A组(昂丹司琼组)41例，B组(格拉司琼组)55例，C组(托烷司琼组)33例。3组病例在年龄、性别、ECOG评分、化疗方案、既往化疗史等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经嘉兴市第一医院医学伦理学委员会审查批准，所有纳入研究患者签署知情同意书。3组止吐治疗患者的临床资料见表1。

1.2治疗方法

1.2.1化疗方案 70例采取多柔比星和环磷酰胺(adriamycin and cyclophosphamide，AC)方案化疗，59例采取表柔比星和环磷酰胺(epirubicin and cyclophosphamide，EC)方案化疗，均为首日给药，21 d为1个治疗周期。

1.2.2止吐方案 A组：第1天化疗前15 min静脉注射昂丹司琼注射液(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H10970064，规格：8 mg：4 mL)8 mg；B组：第1天化疗前30 min静脉注射格拉司琼注射液(福安药业集团宁波天衡制药有限公司，批准文号：国药准字H10970243，规格：每支3 mg)3 mg；C组：第1天化疗前30 min静脉注射托烷司琼注射液(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20050535，规格：5 mg：1 mL)5 mg。化疗同时每组均常规应用地塞米松注射液5 mg，静脉注射。如呕吐在24 h内≥3次，给予甲氧氯普胺注射液解救治疗。

1.3观察指标 分别观察3组方案化疗后急性(0～24 h)和迟发性(2～5 d)恶心、呕吐情况，以及便秘、头痛等不良反应发生情况。

1.4疗效判断标准

1.4.1分级标准 世界卫生组织(WHO)将消化道反应分为0～Ⅳ度。恶心分级：0度，无恶心；Ⅰ度，有恶心，不影响进食及日常生活；Ⅱ度，有恶心，影响进食及日常生活；Ⅲ～Ⅳ度，因恶心而卧床。呕吐分级：0 度，无呕吐；Ⅰ度，呕吐1～2次·d-1；Ⅱ度，呕吐3～5次·d-1；Ⅲ度，呕吐>5次·d-1；Ⅳ度，每天难以控制的频繁呕吐。

1.4.2评价标准 完全缓解(complete remission，CR)：0度，无恶心无呕吐；部分缓解(partial remission，PR)：仅有Ⅰ度恶心呕吐；轻度缓解(mild remission，MR)：仅有Ⅱ度恶心呕吐；无效(faulse，F)：Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐。有效控制率(%)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5统计学方法 采用SPSS18.0版统计软件对数据进行统计分析，计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床观察指标结果 化疗后0～24 h 3组方案对急性呕吐的有效控制率：C组>B组>A组，对急性恶心的有效控制率：C组>A组>B组，差异无统计学意义。化疗后2～5 d 3组方案对迟发性恶心、呕吐的有效控制率：C组>B组>A组，差异无统计学意义。见表2。

2.2不良反应 不良反应主要包括便秘、腹痛腹胀、乏力、头痛、发热、头晕，多数患者表现轻微，一般均可耐受。统计结果显示，3组药物不良反应比较，均差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表13组止吐治疗患者的临床资料比较

Tab.1Generalinformationofthreegroupsofpatientsreceivingantiemetictherapy例

组别例数年龄/岁≥65<65性别男女ECOG评分0分1分化疗方案AC方案EC方案既往化疗史有无A组4133804129122318635B组5555005538172926748C组332310332491815627

表23组患者的环磷酰胺化疗引起的恶心、呕吐控制效果比较

Tab.2Comparisonoftheeffectsonnauseaandvomitingcausedbycyclophosphamidechemotherapyamongthreegroupsofantiemeticdrugs例

组别与时间例数恶心分度/例0ⅠⅡⅢ～Ⅳ有效控制率/%呕吐分度/例0ⅠⅡⅢ～Ⅳ有效控制率/%A组41 0～24 h21118178.0521127180.49 2～5 d81713360.9891713263.41B组55 0～24 h271511276.3630168183.64 2～5 d102419261.82132317265.45C组33 0～24 h17105181.8219104087.88 2～5 d71410263.649149169.70

表33组患者止吐药物治疗后的不良反应比较

Tab.3Comparisonofadversereactionsaftertreatmentamongthreegroupsofantiemeticdrugs例

组别例数便秘腹痛腹胀发热头痛头晕乏力总不良反应率/%A组4131012017.07B组5532101216.36C组3321010115.15

3 讨论

化疗药物及其代谢产物通过5-HT、P物质、多巴胺、乙酰胆碱、组胺及阿片制剂等神经递质刺激外周感受器并传递冲动至呕吐中枢而引发呕吐，发病机制复杂，目前没有一种药物可完全阻滞多种致吐神经受体。急性CINV主要由小肠嗜铬细胞释放5-HT引起，迟发性CINV主要由P物质介导。蒽环类联合环磷酰胺等的化疗药物可激发胃肠黏膜嗜铬细胞释放5-HT[4]，《美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)临床实践指南：止吐(2018.V3)》[5]将蒽环类联合环磷酰胺致恶心呕吐评为高致吐等级，推荐5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松和神经激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受体拮抗剂阿瑞吡坦预防。地塞米松可增强止吐药与相应受体结合能力，还能改善患者一般状况和食欲。NK-1受体拮抗剂通过与NK-1受体结合来阻滞P物质的作用，有效缓解急性、迟发性CINV[6]。该院尚未引进阿瑞吡坦，对于临床医师来说，迟发性CINV药物选择受限。

目前有关5-HT3受体拮抗剂之间疗效比较的研究少，对高致吐风险患者止吐药联合应用的研究更少，联合应用的具体方案也不完善，且样本量小[7]。基于此，笔者对3种5-HT3受体拮抗剂预防乳腺癌蒽环类联合环磷酰胺高致吐的临床疗效及安全性进行比较。研究显示托烷司琼组在急性和迟发性CINV的有效控制率上均优于其他两组，可能与托烷司琼较昂丹司琼和格拉司琼半衰期长、与受体亲和力强相关，但差异无统计学意义。3组方案对急性CINV均显示较好疗效，但对于缓解迟发性CINV效果不理想，与相关研究一致[8-9]。考虑昂丹司琼、格拉司琼和托烷司琼半衰期短是影响因素之一，帕洛诺司琼为FDA推荐首选的新型长效5-HT3受体拮抗剂，对预防急性和迟发性CINV均有明确疗效[10]。但该院尚未引进此品种，这也限制了临床在迟发性CINV预防用药上的选择。3组不良反应总发生率差异无统计学意义，临床表现包括便秘、腹痛腹胀、乏力、头痛、发热、头晕等，多数表现轻微，一般可自行缓解，或经对症处理后缓解。一些不良反应缺乏特异性，难以与化疗药物的不良反应相区别。便秘不良反应最常见，建议在3组止吐方案基础上联用不同作用机制的甲氧氯普胺，既可促进胃肠蠕动，缓解5-HT3受体拮抗剂引起的便秘，又能提高止吐效果。因样本医院未引进帕洛诺司琼和阿瑞吡坦，使试验缺少与长效5-HT3受体拮抗剂的对比研究，在预防高致吐风险药物CINV上止吐方案有待完善与规范。本研究样本量小，还有待多中心、大样本、随机对照研究进一步论证。

5-HT3受体拮抗剂能有效阻断与5-HT3受体的结合，从而抑制或减少由5-HT3受体介导的化疗致吐作用，并且由于其高选择性和锥体外系作用小、不良反应较轻而具有广泛的临床应用价值，联合地塞米松用于预防化疗致吐值得临床推广。但对于高致吐化疗方案和迟发性CINV，建议合理选择多种神经递质通路的止吐方案，条件允许可按指南推荐联合用药，5-HT3受体拮抗剂考虑选用长效帕洛诺司琼。