奥美拉唑碳酸氢钠胶囊治疗十二指肠溃疡119例

张馨梅 ，张振玉 ，孙士其 ，胡乃中 ，吕农华，王少峰 ，杨玉秀 ，倪润洲，丁岩冰

(1.南京医科大学附属南京医院、南京市第一医院消化科，南京 210006；2.安徽医科大学第一附属医院消化科，合肥 230000；3.南昌大学附属第一医院消化科，南昌 330000；4.苏州大学附属第二医院消化科，苏州 215000；5.河南省人民医院消化科，郑州 450000；6.南通大学附属医院消化科，南通 226000；7.江苏省扬州市第一人民医院消化科，扬州 225000)

十二指肠溃疡是消化系统的常见病和多发病，其发生是由于对胃肠黏膜有损伤作用的侵袭因素和黏膜自身防御因素之间失去平衡的结果。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是临床上抗消化性溃疡的首选药物，其中奥美拉唑为第一代PPI，呈弱碱性，遇酸后容易转化成次磺胺化合物，后者胃肠道生物利用度低[1]。传统的奥美拉唑均为口服肠溶制剂，但肠溶衣在保护奥美拉唑不被胃酸破坏的同时，也延缓了药物的吸收和起效时间。奥美拉唑碳酸氢钠制剂中的碳酸氢钠可以直接中和胃酸，既可以缓解胃酸过多引起的上腹痛、返酸等症状，又可以防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解，适用于活动性十二指肠溃疡。本研究采用奥美拉唑碳酸氢钠胶囊治疗十二指肠溃疡，并观察其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 本研究为多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照临床试验(批件：2011L00017)。纳入2011年9月—2012年6月在国内7所医院住院治疗的活动期十二指肠球部溃疡患者238例，其中南京市第一医院36例，安徽医科大学第一附属医院56例，南昌大学第一附属医院36例，苏州大学附属第二医院28例，河南省人民医院26例，南通大学附属医院28例，扬州市第一人民医院28例。纳入标准：①年龄18～65岁，性别不限；②具有上腹痛/上腹不适、返酸、烧心、腹胀、嗳气等症状之一；③入选前一周内胃镜诊断为活动期十二指肠球部溃疡；④溃疡直径介于5～20 mm之间，溃疡数目≤2个；⑤试验前1周内未使用其他抗溃疡药物(如PPIs、H2受体拮抗药)。排除消化系统其他器质性疾病，严重心、脑、肺、肝、肾疾病，有关药物过敏史，妊娠期、哺乳期妇女。本研究经所有参与医院的伦理委员会审核批准，所有纳入患者均签署知情同意书。采用随机数字表法将238例十二指肠溃疡患者分成治疗组(119例)和对照组(119例)。两组患者的一般资料(性别、年龄、吸烟、饮酒、合并疾病)和入组时体格检查(心率、血压、体温、呼吸频率)中，除年龄、心率外，其他项目两组间差异无统计学意义。两组患者用药前各症状及其症状总积分、治疗前胃镜检查的溃疡数目和最大直径值等指标中，除返酸、用药前临床症状体征总积分外，其他指标两组间差异均无统计学意义。见表1-4。以溃疡疗效为因变量，以基线(治疗前症状体征总分)、年龄、性别为协变量，同时扣除中心效应后，以Logistic回归分析两组间差别，P>0.05，提示上述分析中存在的两组间的4项差异针对溃疡疗效，差异无统计学意义，两组患者依然具有可比性。至治疗4周时，因不符合入组条件等原因共剔除8例，其中安徽医科大学第一附属医院1例，南昌大学第一附属医院2例，苏州大学附属第二医院5例。因失访、不良事件共脱落6例，其中安徽医科大学第一附属医院2例，南昌大学第一附属医院2例，南通大学附属医院2例。最终完成研究224例，其中治疗组113例，对照组111例。

1.2治疗方法 治疗组给予奥美拉唑胶囊(厦门恩成制药有限公司，规格：奥美拉唑20 mg：碳酸氢钠1100 mg，批号：110701A)1粒，奥美拉唑镁肠溶片模拟剂(由辅料组成，厦门恩成制药有限公司提供，批号：110703A)1片，与奥美拉唑镁肠溶片(商品名：洛赛克，阿斯利康制药有限公司)外形、色泽、气味相同，每天1次，晨起空腹服用；对照组给予奥美拉唑镁肠溶片(商品名：洛赛克，阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20080097，规格：每粒20 mg，批号：NA11049)1片，奥美拉唑胶囊模拟剂(由辅料组成，与奥美拉唑胶囊外形、色泽、气味相同，厦门恩成制药有限公司提供，批号：110702A)1粒，每天1次，晨起空腹服用。疗程均为4周。

1.3观察指标 治疗前、治疗4周[(28±4) d]进行胃镜评估。记录溃疡数目、部位、分期、大小；根据胃镜检查Sakita and Miwa溃疡分期法进行评估。治疗前、治疗2周[(14±2) d]、治疗4周[(28±4) d]进行临床症状评估。临床症状观察指标：上腹痛/上腹不适、返酸、烧心、腹胀、嗳气。临床症状严重程度评分标准，0分：无症状；1分：症状较轻，不影响日常工作及生活；2分：症状明显，部分影响日常工作及生活；3分：症状严重，影响日常工作及生活，需要服药[2]。

1.4疗效判断标准 胃镜评价标准，痊愈：溃疡及周围炎症全部消失，内镜下表现分期为S2；显效：溃疡消失，仍有炎症，内镜下表现分期为S1；有效：溃疡面积缩小50%以上，内镜下表现分期为H1、H2；无效：溃疡面积缩小不及50%，内镜下表现分期为H1、H2、或A1、A2[2]。溃疡愈合有效率(%)=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。溃疡愈合显效率(%)=(痊愈病例数+显效病例数)/总病例数×100%。临床症状改善情况评估：临床症状改善率(%)=(治疗前临床症状积分总和-治疗后临床症状积分总和)/治疗前临床症状积分总和×100%。疼痛消失率(%)=治疗后疼痛消失的例数/治疗前疼痛的例数×100%。

1.5安全性评估 治疗前、治疗2周[(14±2) d]、治疗4周[(28±4) d]进行安全性评估，包括血压、呼吸、心率、体温、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等检查，并记录所有不良事件。

1.6统计学方法 应用SAS 9.1.3版统计软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料采用t检验及F检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验，分类资料采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床观察指标结果 对完成研究的224例患者

表1两组患者用药前临床资料的比较

组别性别男例%女例%年龄/岁经常吸烟例%经常饮酒例%合并其他疾病例%对照组8672.273327.7340.49±12.193529.412319.3386.72治疗组7764.714235.2943.70±12.16∗13428.571915.9775.88

与对照组比较，t=2.03，*1P<0.05

Compared with control group,t=2.03,*1P<0.05

表2两组患者用药前生命体征比较

组别收缩压舒张压mmHg体温/℃呼吸心率(次·min-1)对照组119.81±9.1774.35±7.1236.46±0.2817.58±2.3671.50±8.69治疗组120.30±10.2074.10±7.0036.50±0.2917.83±2.3374.76±10.92∗1

与对照组比较，t=2.56，*1P<0.05

Compared with control group,t=2.56,*1P<0.05

表3两组患者用药前各临床症状评分及症状总积分比较

Tab.3Comparisonofclinicalsymptomscoresandtotalscoresbetweentwogroupsofpatientsbeforetreatment

分，

与对照组比较，Wilcoxonz=1.9674，*1P<0.05；t=2.56，*2P<0.05

Compared with control group, Wilcoxonz=1.9674,*1P<0.05；t=2.56,*2P<0.05

表4两组患者用药前胃镜下溃疡情况比较

组别溃疡数目1个例%2个例%最大直径/mm溃疡分期A1例%A2例%对照组10184.871815.138.00±4.009478.992521.01治疗组10386.551613.458.00±4.0010285.711714.29

(治疗组113例，对照组111例)进行药物有效性评价。

2.1.1胃镜下溃疡愈合情况 溃疡愈合显效率：治疗组86.73%，对照组85.59%。溃疡愈合有效率：治疗组96.46%，对照组97.30%。两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.1.2临床症状缓解情况 用药2周及4周后，治疗组和对照组组内各临床症状评分及症状总分均显著下降(P<0.05)。组间比较显示，治疗4周后，治疗组嗳气评分下降趋势大于对照组，治疗2周及4周后，治疗组临床症状总分下降趋势均比对照组大，组间差异均有统计学意义(P<0.05)。用药2周及4周后，两组的临床症状改善率差异无统计学意义(P>0.05)。疼痛消失情况：用药4周后，治疗组疼痛消失率为96.26%，对照组为95.19%，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

2.2不良反应情况 对所有238例入组患者进行不良反应评估。治疗组119例患者中，出现白细胞减少2例，药物过敏(皮肤瘙痒)1例，转氨酶升高1例，不良反应发生率3.36%；对照组119例患者中，出现转氨酶升高4例，心电图异常2例，不良反应发生率5.04%。治疗组不良反应发生率虽然低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表5两组患者用药后胃镜下溃疡疗效的情况比较

Tab.5Comparisonoftheimprovementofulcerstatusbetweentwogroupsofpatientsaftertreatment例

组别例数疗效评定痊愈显效有效无效显效率有效率%对照组111504513385.5997.30治疗组113663211486.7396.46

3 讨论

PPI是目前临床上应用最广的抗消化性溃疡药物。PPI直接抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶活性，是阻断胃酸分泌的最后环节[3]。奥美拉唑即为PPI，属苯并咪唑类抗酸分泌化合物，呈弱碱性，在胃内高酸环境下转化成亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+-K+-ATP酶的巯基不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌[1]。PPI为弱碱性药物，易被高酸的胃液分解。奥美拉唑胶囊是一种含有抗酸成分(碳酸氢钠)的常释胶囊制剂，其中的碳酸氢钠可以直接中和胃酸，升高胃内pH值，从而缓解胃酸过多引起的上腹痛、胃灼热感、反酸，同时又可以防止奥美拉唑被胃酸降解。有研究发现，奥美拉唑碳酸氢钠制剂中的碳酸氢钠可激活质子泵通道，使快速吸收的奥美拉唑可以顺利与H+-K+-ATP酶结合而抑制胃酸分泌，因而奥美拉唑碳酸氢钠制剂无需食物刺激便能发挥抑酸作用[4-6]，与奥美拉唑肠溶片相比，理论上可预见应该有更快的起效时间，更高的生物利用度[7]。药动学研究显示：奥美拉唑碳酸氢钠制剂与奥美拉唑肠溶胶囊(商品名：洛赛克，阿斯利康制药有限公司)的生物利用度相近，但前者中奥美拉唑吸收更快[8]，且重复给药后，奥美拉唑碳酸氢钠制剂中的奥美拉唑的生物利用度会升高[9]。多项研究还表明，与其他PPI相比，奥美拉唑碳酸氢钠制剂控制夜间胃内pH值更有优势[4-5，10]。

本研究结果显示，奥美拉唑碳酸氢钠胶囊组(治疗组)效果有优于奥美拉唑镁肠溶片组(对照组)的趋势，但差异无统计学意义。入组评估显示，治疗组患者年龄大，心率偏快，治疗前症状体征评分偏高，提示用药前治疗组患者的实际治疗难度是大于对照组的。为了判断治疗组的偏移是否影响对溃疡疗效的评估，统计分析做了相关因素扣除分析，结果提示，偏移不足以影响评价指标的效果评价。试验结果显示，治疗后两组胃镜下溃疡疗效十分显著，临床症状缓解明显，4周的治疗时间内，治疗效果进行性显著。两组相比，治疗组临床症状总分下降值显著高于对照组。奥美拉唑碳酸氢钠胶囊不良反应较少，耐受性良好，最常见的是头痛和胃肠道症状，如腹泻、恶心、便秘，发生率分别为1%～6%。偶见血清转氨酶(ALT、AST)升高、皮疹、眩晕、嗜睡、失眠等，通常很轻微，可自动消失，与剂量无关。长期治疗未见严重不良反应[9]。本研究中治疗组发生的均为轻微不良反应，与文献相符。与对照组比较，不良反应率无显著差异。提示奥美拉唑碳酸氢钠胶囊具有良好的安全性。本研究提示奥美拉唑碳酸氢钠胶囊治疗十二指肠溃疡疗效显著，效果确切，安全性好。

表6两组患者治疗后各临床症状评分下降值及总积分下降率比较

组别与时间例数上腹痛/上腹不适返酸烧心腹胀嗳气总积分下降值总积分下降率/%对照组111 2周1.66±0.851.15±0.721.13±0.691.01±0.790.97±0.683.78±2.1278.06±31.05 4周1.86±0.74∗11.34±0.63∗11.33±0.56∗11.39±0.64∗11.09±0.60∗14.53±1.93∗193.81±14.45∗1治疗组113 2周1.75±0.861.30±0.821.36±0.641.19±0.761.17±0.744.54±2.5881.20±28.22 4周2.02±0.74∗11.56±0.77∗11.47±0.65∗11.41±0.73∗11.36±0.76∗1∗25.33±2.77∗1∗292.97±17.77∗1

与同组治疗2周比较，Wilcoxonz=390.00～3108.00，t=18.72～24.68，*1P<0.05；与对照组同时间点比较，Wilcoxonz=2.26，F=6.47，6.50，*2P<0.05

Compared with the same group after treatment for two weeks, Wilcoxonz=390.003108.00，t=18.7224.68，*1P<0.05；compared with control group at the same time point, Wilcoxonz=2.26，F=6.47，6.50，*2P<0.05

志谢：南京医科大学流行病与卫生统计学系协助本研究的统计工作。