蒙特卡罗模拟法优化预防胸外科手术部位感染的头孢菌素给药方案

宋香清，龙明辉，曹丽芝

(湖南省肿瘤医院药学部，长沙 410013)

外科手术部位感染(surgical site infections，SSIs)至今仍是临床面临的一大问题，其发生率在经济欠发达地区高达5.6%，在经济发达的美国与德国也分别达到2.6%和1.6%[1-3]。SSIs不仅增加了住院时间与医疗成本，与那些经历相同手术而没有发生SSIs的患者相比，SSIs的发生也增加了患者的发病率和病死率[4-6]。围手术期抗菌药物预防目前已成为降低SSIs发生率的一种重要及常规手段，如应用合理，其发生率减少可高达50%[7]。2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》推荐在胸外科手术中使用第1，2代头孢菌素预防手术过程污染，但对具体的给药方案(包括给药剂量、频次、重复给药间隔(必要时)等)却并未明确指出[8]。而且目前也仍然缺乏有关这类抗菌药物用于胸外科手术抗菌预防方案优化的研究资料。鉴于此，笔者将以在外科预防中具有循证医学证据的1，2代头孢菌素的代表头孢唑林和头孢呋辛为例，利用蒙特卡罗模拟优化两药用于胸外科手术的预防方案，以期为临床合理选择抗菌预防方案提供参考，同时也为其他抗菌药物被选择作为外科预防的替代药物时其方案的制定提供方法上的借鉴。

1 材料与方法

1.1外科抗菌预防的药动学/药效学目标 至今，国内外对外科抗菌预防的药动学/药效学(pharmacokinetics，pharmacodynamics，PK/PD)目标仍然没有确定。但在抗菌治疗领域，时间依赖性抗菌药物的抗菌活性与给药间期内游离药物浓度水平位于最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)以上的时间占一个给药间期的比例(%fT>MIC)有关，并且该值一般达到60%～70%时抗菌疗效较好[9]。而对严重感染，给药间期内100%fT>MIC 甚至100%fT>4MIC的PK/PD目标可获得更好的临床和微生物效果[10-12]。在可能发生污染的外科手术中，假设体表或腔道内的定植菌被引入到手术部位，并且手术部位没有足够的抗菌浓度水平，那么被引入的定植菌在手术部位就有可能增殖导致手术污染。手术污染的发生势必会造成不良后果，特别是涉及到诸如颅脑、心脏等重要脏器的外科手术，后果往往相当严重。美国《外科抗菌预防临床实践指南》认为术中应提供足够的血浆和组织药物浓度水平，为此，在历时较长的外科手术中重复给药也是必要的[13]。而足够的血药浓度水平，以往研究往往将其定义为4MIC[14-16]。同时考虑到细菌污染可发生于手术全过程，故为减少或避免其发生，整个手术过程中均应持续维持足够的血药浓度水平。因此，笔者将100%fT>4MIC设为外科手术过程中抗菌预防的PK/PD目标。

1.2蒙特卡罗模拟

1.2.1fT>4MIC的数学模型 因蒙特卡洛模拟要对PK/PD目标(即100%fT>4MIC)在各参数值及MIC下进行达标概率的运算，因此涉及到%fT>4MIC的数学模型表达。由于二室与多室模型的很多PK参数数据无法完整收集，因此暂且假设上述抗菌药物的体内药动学过程符合一室模型一级消除，那么通过零级静脉输注的时间依赖性抗菌药物的fT>MIC可参考有关文献[17]采用式(1)表达。

因一室模型中有如下关系：CL=K*Vd和t1/2=0.693/K，根据上式变换并类推得

假设给药间隔为τ，那么式中，Tinf为输注持续时间(h)；R0为零级输注速度(用f·Dose/Tinf表示，单位mg·h-1)；Dose为每次给药剂量(mg)；K为一级消除速率常数(h-1)；f(f=1-PBs)为游离药物百分数；Vd为表观分布容积(L)；t1/2为生物半衰期(h)；CL为药物清除率(L·h-1)。

1.2.2群体PK参数及目标菌株的MIC群体分布值 两药在健康志愿者体内的PK参数为，头孢唑林t1/2(1.94±0.26) h，Vd(8.57±1.33) L，CL(51.53±12.21) mL·min-1；头孢呋辛t1/2(1.19±0.23) h，Vd(18.33±3.99) L，CL(178.73±18.76) mL·min-1[18]。两药血浆蛋白结合率头孢唑林为74%～86%，头孢呋辛为31%～41%[19]。根据我国2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[8]以及细菌耐药监测报告数据[20]，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌和大肠埃希菌是胸外科手术中最可能的污染菌，因此作为目标菌用以考察方案对其预防效果。因国内缺乏两药对上述各菌MIC的菌群分布值，故该值参考2017年欧洲抗菌药敏测试委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)数据库数据[21]。见表1。

1.2.3蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation，MCS) 根据PK/PD模型对用药方案分别进行蒙特卡洛模拟，当MIC为某一特定值时，可获得靶指数的达标概率(probability of target attainment，PTA)；当MIC为菌株群体的分布值时，可计算PK/PD指数对于目标的累积反应分数(cumulative fraction of response，CFR)[22]。通过比较PTA或CFR的大小，评价和确定给药方案，PTA最高或CFR≥90%者可能为最优选择。本试验应用Oracle Crystal Ball(V7.2.2)软件将各给药方案对其目标菌群分别进行MCS。假设药动参数服从正态分布，MIC服从自定义分布，f服从均匀分布，Tinf取值0.5 h，运行计算5000例次，置信区间为95%。直接采用MIC的菌群分布值，计算头孢唑林1，2和3 g与头孢呋辛0.75，1.5 g给药后1，2，3，4，5，6 h内对抗各目标菌达到100%fT>4MIC的CFR。

2 结果

头孢唑林与头孢呋辛不同给药剂量给药后在规定的时间点内对各目标菌的CFR。见表2。

3 讨论

根据PK/PD模型对给药方案进行蒙特卡罗模拟以评价和优化抗菌方案在抗菌治疗领域已相当普遍，但利用其探讨外科抗菌预防方案却相对缺乏。随着细菌对抗菌药物敏感性的持续性变迁，以前外科抗菌预防用的经验方案如今也可能渐渐失去预防效果。因此探讨或动态拟定合理的预防方案显得非常重要。蒙特卡罗模拟通过对各因素的随机模拟可匹配出符合要求的方案，在药学界已成为选择优化抗菌方案的一种重要手段[23]。笔者利用PK/PD理论和蒙特卡罗模拟根据《中国医师药师临床用药指南》与美国《外科抗菌预防临床实践指南》推荐的用法用量对头孢唑林1，2，3 g和头孢呋辛0.75，1.5 g用于胸外科手术抗菌预防的效果做了理论上的预测。美国《外科抗菌预防临床实践指南》指出，一般体质量的患者外科抗菌预防使用头孢唑林2 g即可，当体质量大于120 kg，则应增加至3 g。但研究显示体质量相似的肥胖患者围手术期使用头孢唑林2，3 g的90 d切口感染率相似[24]。提示头孢唑林2，3 g的预防效果相似。本文数据也提示，除大肠埃希菌外，2与3 g头孢唑林对其他目标菌在给药后的相同时间内能获得基本持平的CFR。推测3 g头孢唑林并不能有效增加目标菌的抗菌药物暴露水平。这与上述研究结果相似。

关于术中追加间隔，《抗菌药物临床应用指导原则》2015版并未指出，仅指出手术时间较短者(<2 h)术前预防用抗菌药物一剂即可，如>3 h或超过所用药物半衰期的2倍以上，术中应追加一次。而美国《外科抗菌预防临床实践指南》指出头孢唑林2或3 g，在历时较长的外科手术中术中均应每4 h追加一次。研究显示，对于通常手术历时短于4 h的肥胖外科手术术前头孢唑林2 g单次给药即可对甲氧西林敏感的葡萄球菌(meticillin-susceptible S.aureus，MSSA)达到足够的组织浓度水平(>MSSA的MIC)并可持续到给药后4.8 h，术中无需重复及3或4 g的大剂量给药[25]。提示当手术时间短于4 h时，术前头孢唑林2 g单次给药即可，长于4 h时术中应每隔4 h追加头孢唑林2 g。本实验数据也显示，头孢唑林3 g对于金黄色葡萄球菌在给药后4 h内能完全达到，头孢唑林2 g能基本达到≥90%的CFR。据此推测，头孢唑林2 g对于手术短于4 h者术前给药一次即可，否则术中应每隔4 h重复追加一剂。这与上述研究结果相似。其实，即使头孢唑林1 g对金黄色葡萄球菌也能在给药后3 h内达到≥90%的CFR。因此，对于以金黄色葡萄球菌为污染菌的胸外科手术，当手术时间短于3 h时头孢唑林1 g术前给药一次即可，超过3 h或超过该药半衰期(t1/2约为1.94 h)2倍(约4 h)以上，术中应追加一剂。这与我国《抗菌药物临床应用指导原则》2015版相符，也符合《中国医师药师临床用药指南》中有关头孢唑林用于外科手术预防感染的推荐用法用量。

表1头孢唑林与头孢呋辛对各目标菌株的MIC群体分布值

Tab.1MICpopulationdistributionsofcefazolinandcefuroximeonthetargetedorganisms%

药物与菌种分离菌株MIC群体分布值/(μg·mL-1)0.0040.0080.0160.0320.0640.1250.250.51头孢唑林 金黄色葡萄球菌19 25200000.0931.86517.02240.87924.507 大肠埃希菌285000000012.98245.965 凝固酶阴性葡萄球菌---------- 肺炎链球菌2090006.7070.3314.352.872.391.44头孢呋辛 金黄色葡萄球菌11 891000.0170.0250.0170.4633.05310.63860.996 大肠埃希菌96 01600.0010.0010.0010.0050.0970.1681.5364.816 凝固酶阴性葡萄球菌42600001.17416.19711.97211.26814.789 肺炎链球菌32 8290.0373.55213.53731.01816.6354.3654.3743.4152.601药物与菌种分离菌株MIC群体分布值/(μg·mL-1)248163264128256512头孢唑林 金黄色葡萄球菌19 2524.5611.2990.940.8156.9760001.044 大肠埃希菌28523.5099.4744.2111.7541.4040.3510.35100 凝固酶阴性葡萄球菌---------- 肺炎链球菌2090.960.960000000头孢呋辛 金黄色葡萄球菌11 89112.1351.9681.0517.4852.0770.00800.0670 大肠埃希菌96 01621.72048.59315.0503.3333.9570.2740.2710.1020.076 凝固酶阴性葡萄球菌42615.02312.9118.6851.6435.869000.4690 肺炎链球菌32 8292.1087.0219.6441.6630.0240000

-通过EUCAST数据库或其他来源无法获取目标菌株的MIC群体分布数据

- indicates that MIC population distribution data of the targeted strains can not be obtained from the EUCAST database or other sources

表2各药不同剂量给药后不同时间点内对抗目标菌的CFR

Tab.2CFRsofthetesteddrugsagainstthetargetedorganismsatdifferentdosesandtimepointsafterinfusion%

药物与剂量对不同目标菌的CFR金黄色葡萄球菌给药后/h123456大肠埃希菌给药后/h123456头孢唑林 1 g93.792.890.886.276.760.688.382.272.057.237.218.9 2 g91.891.290.789.687.482.994.992.088.181.771.557.1 3 g91.291.190.690.189.286.996.395.192.488.682.772.5头孢呋辛 0.75 g90.185.768.715.95.681.6541.023.16.32.00.70.1 1.5 g89.688.785.667.426.98.5180.962.525.77.02.60.7药物与剂量对不同目标菌的CFR凝固酶阴性葡萄球菌给药后/h123456肺炎链球菌给药后/h123456头孢唑林 1 g------99.599.198.798.197.696.6 2 g------99.999.899.599.098.698.1 3 g------100.0100.099.999.799.298.8头孢呋辛 0.75 g77.469.656.742.732.620.683.481.279.677.174.070.2 1.5 g85.979.768.454.041.931.490.986.381.579.577.073.9

头孢唑林用于以大肠埃希菌和肺炎链球菌为污染菌的胸外科手术的抗菌预防效果，目前仍缺乏足够的临床资料可供参考。从文中数据可知，对于大肠埃希菌，头孢唑林1 g在给药后6 h内任意时间点均未达到≥90%的CFR，2 g仅在给药后2 h内，3 g仅在给药后3 h内能达到≥90%的CFR。提示在以大肠埃希菌为污染菌的胸外科手术中，需使用2 g及以上的头孢唑林才可能达到抗菌预防目的，如手术时间短于2 h，术前头孢唑林2或3 g给药一剂即可；如长于2 h或更长时，术中应每隔2～3 h重复追加头孢唑林2或3 g以使目标菌充分暴露在足够的抗菌药物浓度水平下。相反，对于肺炎链球菌，头孢唑林1 g即可在给药后6 h内持续达到≥90%的CFR。推测对以肺炎链球菌为污染菌的胸外科手术，只要手术时间短于6 h头孢唑林1 g术前单次给药就足以达到抗菌预防目的。但实践中并不能确定污染手术的具体菌种，因此也就无法根据菌种精确制定抗菌预防方案。因此在胸外科手术中为达到抗菌预防目的，如手术历时较短(<2～3 h)，笔者推荐术前单剂头孢唑林2或3 g即可；如手术时间长于3 h，术中应每隔3 h左右追加2 g，或每隔4 h左右追加3 g。

头孢呋辛用于胸外科手术的抗菌预防效果国内外可用的临床资料较为有限。国内仅少数研究显示头孢呋辛用于胸外科手术预防感染的有效性[26-27]。但本实验数据显示，对各目标菌，即使头孢呋辛1.5 g几乎在给药后6 h内的任意时间点也无法达到≥90%的CFR。提示，头孢呋辛1.5 g用于预防胸外科手术部位感染可能并无良效。这与上述研究结果相驳。但必须注意的是，上述研究结果是基于十几年前的细菌药物敏感性得到的，随着时间的推移，持续的细菌耐药性变迁可能会导致以前的研究结果对现在并不具有代表性。因此，应注意不同地区或医院得到的分离菌即使对同一种抗菌药物其敏感性也是有差异的，这种差异也可能导致不同地区间头孢呋辛预防效果的差异。因此在某一地区或医院头孢呋辛抗菌预防效果不佳，或许在另一地区或医院可获得较好的效果。同时，由于延长输注给药可在不改变药物剂量的情况下改善β-内酰胺类抗生素的PK/PD性能，现已被推荐用于外科抗菌预防[28]。因此，传统输注显示头孢呋辛预防效果不理想，也许延长输注能增加其PK/PD性能。

笔者虽对两药不同剂量下用于胸外科手术的抗菌预防效果作了初步预测，但有几点值得注意：①外科预防PK/PD目标阈值的设立。目前建立的PK/PD目标阈值均来源于抗菌治疗领域而非外科预防领域，在外科预防领域尚无完全认可的PK/PD目标阈值可供参考。但研究显示足够的药物浓度水平对切口感染的重要性以及低浓度水平与高感染发生率有显著相关性[29]；在抗菌治疗领域100%fT>MIC或100%fT>4MIC的PK/PD目标可显著增加临床及微生物学效果[10-12]；同时美国《外科抗菌预防临床实践指南》推荐术中应保持足够的血浆与组织药物浓度水平；另考虑到药物要达到有效的组织浓度水平，其血浆浓度水平往往要远远高于前者。因此，手术期间血浆100%fT>4MIC应是β-内酰胺类抗生素外科抗菌预防的理想目标。②个体间药物PK参数数据的差异性。个体间药物PK参数往往不同，由此模拟产生的结果也可能不同。③不同地区或医院微生物MIC分布的差异性。因国内缺乏相关的MIC分布数据，故笔者采用的是EUCAST数据库中的数据，但值得注意的是不同地区或不同医院分离菌的敏感性特征可能并不完全同于该数据库，而且不同部位的分离菌对抗菌药物的敏感性也有差别，在本地或本院微生物MIC分布数据可用的情况下最好选择本院的数据以准确制定抗菌预防方案。④因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的特殊性，具有该菌感染高危因素的人群与该菌高发生率的医院并不在本研究讨论中。尽管有上述限制，关于头孢唑林与头孢呋辛用于胸外科抗菌预防方案拟定的问题本研究还是提供了重要的参考信息，但这些方案能否在胸外科手术中达到预防目的以及头孢呋辛能否继续作为一线方案用于预防胸外科手术部位感染还需结合临床。另外，文中的方法学在目前国内原则对抗菌预防具体品种的选择描述得模棱两可时或是某种抗菌药物作为替代品种用于外科抗菌预防时也有借鉴之处。