玻璃体腔注射雷珠单抗治疗点状内层脉络膜病变并发的脉络膜新生血管

廖丹，许立帅，戴乐，杨桢，杨小丽

(川北医学院附属医院眼科，四川 南充 637000)

点状内层脉络膜病变(punctate inner choroidopathy,PIC)是一种少见的多灶性脉络膜视网膜炎症性疾病。Watzke等[1]于 1984年首次描述了PIC，其多发于青年近视女性，常累及双眼,表现为视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)及内层脉络膜的多发小点状、边界清楚的黄白色病灶,多局限于后极部,通常不伴有眼前段和玻璃体炎症。有关此病的病因和发病机制尚不清楚，此病尚无大规模的流行病学资料，国外研究主要为高加索人群。在临床中PIC易被误诊为多灶性脉络膜炎、病理性近视眼底改变、特发性脉络膜新生血管(choriodal neovascularization,CNV)等。多数PIC病程呈自限性，有良好的视力预后，但继发于PIC的CNV严重威胁中心视力，甚至导致失明[2-3]。

CNV是PIC最常见的并发症，此并发症是引起患者视力严重下降的主要原因，发生率可达22%～69%[4-5]，其中，在中国人群发生率可高达63%[6]。最近的一项研究发现，在中国人群中，PIC与50.4%的炎症性CNV有关[7]。来自脉络膜毛细血管层面的初始炎症反应引起脉络膜、Bruch’s 膜和RPE的局灶性缺陷，最终导致了CNV的形成[2，8]；血管内皮生长因子(vascular endothelium growth factor ，VEGF)也在CNV的发展中起着至关重要的作用。早期，PIC并发的CNV主要通过观察、免疫抑制剂、光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)、激光或手术剥除等治疗[2-3，9-10]。目前临床上，CNV的一线治疗是在需要的基础上玻璃体腔注射抗VEGF药物。迄今为止，玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PIC并发的CNV主要为个案报道或小样本病例报道。本文对7例8眼PIC并发CNV患者进行回顾性分析，目的是评价玻璃体腔注射抗VEGF药物的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究回顾性分析了2015年10月至2017年10月在本院眼科诊治的PIC并发CNV患者7例8眼。所有患者均接受玻璃体腔注射雷珠单抗药液作为治疗PIC并发CNV的主要治疗方法。所有患者都接受过一系列广泛的眼部检查，包括最佳矫正视力(best-corrected distance visual acuity ,BCVA)、裂隙灯检查、眼压、眼底检查、频域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography,SD-OCT)、眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、吲哚菁绿造影(indocyanine green angiography,ICGA)。在第一次治疗后，每例患者至少完成6个月的随访检查。这项研究得到了当地医学院伦理学的认可并严格遵守赫尔辛基宣言。

伴发活动性CNV的PIC患者被纳入此研究。排除标准包括：(1)继发于其他疾病的CNV，如老年性黄斑病变，息肉样脉络膜血管病变，眼底血管样条纹，外伤等；(2)研究眼以前接受过任何针对CNV病变的治疗，如PDT、激光或手术等；(3)合并其他眼部病变如糖尿病视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变及遗传性眼病等；(4)合并系统性疾病或怀孕。

1.2 方法

所有纳入研究的患者均接受至少1次的玻璃体腔雷珠单抗注入术(Lucentis,Novartis,0.5 mg/0.05 mL)。玻璃体腔注射雷珠单抗或再次注射取决于CNV的活动性，若SD-OCT显示视网膜内水肿或视网膜下积液，或FFA显示病灶渗漏，则此CNV被认为是活动性CNV。所有患者均被告知治疗目的及治疗后可能出现的并发症，签署了知情同意书。注药前连续3天滴左氧氟沙星滴眼液，6次/d，注药前冲洗泪道，清洁结膜囊。玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按常规操作进行。视力检查采用国际标准视力表进行，并将结果转换为LogMAR视力记录，以便最大限度地反映视力的微小变化情况。评估内容包括BCVA及黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)。CMT测量黄斑中心凹直径1 mm范围内从内界膜表面至RPE层表面平均视网膜厚度。

1.3 统计学分析

2 结果

7例连续随访的PIC并发CNV患者中共有8只眼纳入到本研究的分析中。其中，女性5例，男性2例；年龄24～48岁，平均(35.43±8.73)岁，随访时间6～24个月，平均(12.13±7.61)个月。8只眼最后1次随访时，PIC并发CNV患眼接受玻璃体腔雷珠单抗注入的平均注射次数为2针，其中2只眼只接受了1次玻璃体腔雷珠单抗注入术，4只眼接受了2次玻璃体腔雷珠单抗注入术，2只眼接受了3次玻璃体腔雷珠单抗注入术。7例PIC并发CNV患者的统计和临床资料见表1及表2。图1显示了1个28岁的女性患者PIC伴发CNV的右眼接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗前后的FFA及ICGA图像。图2显示此女性患者治疗前后的SD-OCT扫描图像。

项目统计值右眼[n(%)]5(62.5)年龄(岁)35.43±8.73女性[n(%)]5(71.43)治疗前BCVA0.39±0.11治疗后BCVA0.22±0.19治疗前CMT(μm)275.50±53.53治疗后CMT(μm)213.63±22.86注射次数2.00±0.76随访时间(月)12.13±7.61

2.1 最佳矫正视力

治疗前后患者的BCVA(logMAR视力)变化，见表2。患者治疗前BCVA平均(0.39±0.11),接受玻璃体腔雷珠单抗注入术后BCVA平均(0.22±0.19)。患者接受治疗玻璃体腔雷珠单抗注入术后与治疗前对比，BCVA差异有统计学意义(P=0.028)。8只眼最后1次随访时，87.5 %的患眼能维持原有视力或者视力改善，平均提高1.5行；其中，6只眼的BCVA提高了1行及以上(2只眼提高了1行，2只眼提高了2行,1只眼提高了3行，1只眼提高了4行)，1只眼保持原有视力，1只眼失去了1行。

表2 7例8眼PIC并发CNV的详细临床资料

2.2 黄斑中心凹视网膜厚度

治疗前后患者的CMT值变化，见表2。患者治疗前CMT平均(275.50±53.53)μm,接受玻璃体腔雷珠单抗注入术后CMT平均(213.63±22.86)μm。患者接受治疗玻璃体腔雷珠单抗注入术后与治疗前对比，CMT值显著下降，差异有统计学意义(P=0.017)。

2.3 随访期间并发症

术后随访观察指标包括不良反应、BCVA、裂隙灯检查、眼压、眼底检查、SD-OCT、FFA、ICGA检查。治疗过程中未发生眼压升高、晶状体混浊加重、玻璃体积血、眼内炎以及视网膜脱离等有关的眼部和全身不良反应。

3 讨论

CNV是PIC的常见并发症，也是PIC主要威胁视力的并发症，严重影响患者的视功能。在早年的一组病例报道中，PIC并发CNV的视力预后恶化，41.7%(5/12)的患眼最终视力低于1.0(LogMAR)[11]。最近一项关于中国PIC患者临床特征的研究报告显示，12%的患眼可并发CNV,新生CNV的发生时间从初始症状起9个月～10年[6]。因此，PIC并发CNV，尤其是黄斑区的病变应该立即接受眼科治疗。在玻璃体腔抗VEGF药物问世之前，PIC并发的CNV主要通过观察、免疫抑制剂、PDT、激光或手术剥除等治疗。Essex等[4]对153只PIC并发CNV的患眼进行了回顾性分析，平均随访时间为5.9年，结果显示，尽管一些患者接受了类似皮质类固醇、视网膜光凝或黄斑手术等治疗，57%的患眼最终矫正视力低于0.3，26%的患眼最终矫正视力低于1.0。PDT治疗眼内炎症性疾病并发CNV的长期效果显示对视觉稳定有一定作用[12]，但是PDT费用昂贵，可引起RPE萎缩、中心暗点或脉络膜灌注不足等并发症。传统方法效果有限，眼内注射抗VEGF药物可以快速有效阻止病情发展，维持甚至提高视力，且操作简单、并发症少，术后短时间内即可恢复正常生活或工作。

玻璃体腔注射抗VEGF药物已被用作治疗CNV的一线药物。VEGF是一种能参与多种炎症过程的细胞因子，且在CNV的发展中起着至关重要的作用。Shimada等[13]对8眼多灶性脉络膜炎及6眼PIC手术切除的CNV组织进行免疫组织化学分析，结果显示切除的全部CNV组织均表达VEGF。VEGF对炎症性疾病并发CNV的作用已经得到了很好的研究，被认为是VEGF和炎症之间的相互作用促进了炎症性CNV的生长和维持[14]。目前，国外一些研究[15-16]报道了玻璃体腔注射贝伐单抗治疗炎症性眼病并发CNV的有效性和良好反应，术后患者能得到显著的视觉改善。

本实验回顾性分析了8只接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗PIC并发CNV的患眼，87.5 %的患眼能维持原有视力或者视力改善，平均提高1.5行。患者的BCVA由治疗前的(0.39±0.11)提高到(0.22±0.19)，差异有统计学意义(P=0.028)。患者治疗前CMT平均(275.50±53.53)μm,接受玻璃体腔雷珠单抗注入术后CMT平均(213.63±22.86)μm。患者接受玻璃体腔雷珠单抗注入术后与治疗前对比，CMT值显著下降，差异有统计学意义(P=0.017)。近年来，关于玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PIC并发CNV的研究显示，在至少6个月的随访中，90%～100%的患者能维持原有视力或者视力改善，并且没有任何患者出现严重的眼部或全身副作用[17-19]。目前尚无关于抗VEGF药物在炎性CNV中的长期副作用和药物代谢的数据，而且，我们的研究中尚未发现严重的眼部或全身副作用。

本研究数据显示，PIC并发CNV患眼的平均注射次数为2针，与老年性黄斑病变(age-related macular degeneration ，AMD)患者相比，控制该疾病所需的抗VEGF注射次数相对较少。Spaide[20]指出，年轻的CNV患者接受玻璃体腔抗VEGF药物治疗的预后和反应似乎比年龄较大的AMD患者更好。Winterhalter等[21]也强调，炎症性CNV通常为典型性，体积较小，因此更容易治疗。

本研究显示，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗PIC并发的CNV，疗效安全肯定，且具有注射次数较少、不易复发等优势。治疗后能及时改善黄斑水肿，改善视功能，提高患者的生活质量和治疗信心。因此，玻璃体腔注射雷珠单抗可作为PIC并发CNV的一线治疗。

本研究样本量相对较少，随访观察时间有限，有关玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PIC并发的CNV的安全性、并发症、长期疗效及影响疗效的相关因素尚需进行多中心、大样本、前瞻性、随机的进一步研究。