自噬在非酒精性脂肪肝中的作用

刘娜 赵红伟

【摘要】自噬是细胞自身实现新陈代谢功能的一种方式，通过自噬功能细胞可以维持自身内部的环境稳定。根据当前的研究进展，自噬与非酒精性脂肪肝病症的产生和发展有着一定的关系，导致非酒精性脂肪肝病症产生的原因可能是细胞自噬功能异常，因此研究自噬在非酒精性脂肪肝中的作用有助于寻找防治非酒精性脂肪肝的新方式。本文对自噬进行了简要的介绍，分析了自噬在非酒精性脂肪肝中的作用。

【关键词】自噬;非酒精性脂肪肝;作用;胰岛素抵抗;氧化应激

非酒精性脂肪性肝病己经成为当前社会中发病率比较高的一种病症，持续发展可能转化为肝硬化、肝细胞癌等病症，严重威胁着人类的生命健康，因此对非酒精性脂肪性肝病的研究在不断增多。研究发现，自噬功能异常也可能是导致非酒精性脂肪性肝病发生的一个重要因素，因此研究自噬在非酒精性脂肪肝中的作用具有非常重要的现实意义。自噬是真核细胞特有的代谢方式，当其受到刺激时，细胞的自噬水平会相对提升，这样可以加速讲解细胞内一些多余的物质，以此为细胞提供代谢所需的能量，同时细胞通过自噬还可以达到自我保护的目的，因此自噬功能可以帮助细胞有效维持自身稳态。鉴于自噬与非酒精性脂肪肝的关系，我们对自噬在非酒精性脂肪肝中的作用进行研究。

1自噬概述

自噬是真核细胞的一种特有功能，它通过依靠溶酶体的作用来对细胞内的一些物质进行降解，从而达到对这些物质进行再利用的目的，自噬可以帮助真核细胞有效维持自身的能量平衡。自噬作用是Ashf0rd和P0rten在1962年时使用电子显微镜对细胞进行观察时发现的，他们最早发现细胞的这一功能是在人体肝细胞内。自噬的其实就是细胞的一种自我消化或降解的过程。自噬过程是细胞内的液泡将自身一些受损的细胞器或者大分子物质运输到溶酶体来进行降解消化的过程，通常情况下哺乳动物的真核细胞都具有自噬功能。细胞在自噬的过程中需要与溶酶体进行各种不同方式的结合，而根据结合方式的不同，细胞自噬功能被划分为三种类型，包括巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬。

细胞的自噬功能既可以帮助细胞维持自身的稳态，也可以诱导细胞主动死亡。正常的自噬功能在细胞新陈代谢中起着非常重要的作用，而一旦自噬功能出现异常，比如过高或被抑制，都会导致细胞正常的新陈代谢受到影响，从而影响细胞的正常存活。研究表明，细胞自噬功能在人类的生长、发育和衰老的过程中都起着非常重要的作用，而且自噬功能与当前医学上常见的一些慢性炎症、代谢综合征等都有着十分紧密的联系。自噬功能的出现与细胞自身的基因有着重要的关系，迄今为止己经发现的自噬相关基因己经超过了三十种，这些基因普遍参与自噬体的形成过程。

正常情况下，细胞可以通过对自身信号通路的精准控制来实现对自噬功能的合理调控。在自噬功能调控的过程中，涉及对胰岛素、雷帕霉素靶蛋白（T0R）激酶等的调控。T0R激酶通过对ATGl、ATGl3等自噬相关蛋白和下游底物的调节来实现细胞自噬功能的调控，而胰岛素则是对细胞自噬功能起着一定的抑制作用，抗胰岛素则是对细胞自噬功能有着一定的诱导作用。细胞处在富营养状态时，胰岛素样生长因子就会激活PKB信号通路，同时TOR激酶通过自身的调控作用来抑制细胞的自噬功能。腺苷酸活化蛋白激酶则是在细胞营养缺乏的状态下通过抑制mT0R的活性来达到诱导自噬的目的。另外，研究表明p53引子、神经酰胺等在调控细胞的自噬功能方面也起着一定的作用。

2自噬在非酒精性脂肪肝中的作用

非酒精性脂肪肝的病症特点就是胰岛素抵抗、慢性肝损伤、炎症和纤维化等。对于其发病原因当前较为主流的说法是“二次打击”理论，在这一理论中研究者认为非酒精性脂肪肝的发生需要经过两个阶段的发展，即所谓的“第一次打击”和“第二次打击”，我们通过自噬在这两个阶段的作用来分析自噬在非酒精性脂肪肝中的作用。

2.1自噬在“第一次打击”中的作用

肝脏是人体中重要的代谢器官，脂肪、葡萄糖、蛋白质等都能够在肝脏中进行代谢，而胰岛素则是控制人体代谢能量稳定的重要物质。根据“二次打击”理论，“第一次打击”主要是由于胰岛素抵抗导致肝细胞功能异常，以致肝脏中脂质过量沉积。胰岛素抵抗是人体细胞在代谢和应激反应过程中的一种现象，如果胰岛素抵抗长时间存在就有可能使人类集体产生相应的病理反应，比如代谢紊乱等。研究认为，非酒精性脂肪肝的发生与胰岛素信号传导过程异常有关，而胰岛素信号传导过程异常会导致胰岛素抵抗现象的发生。

在对肥胖小鼠的研究中发现，在细胞自噬功能正常的情况下，可以有效缓解胰岛素抵抗现象，维持肝脏代谢功能的正常，而在肥胖小鼠的肝脏中细胞自噬相关基因ATG7的表达受到抑制，从而引起胰岛素信号传导异常，进而导致自噬功能被抑制，而当ATG7的表达功能正常时，胰岛素抵抗现象会得到一定改善，脂肪代谢功能相对稳定。还有研究者通过对慢性高果糖饮食小鼠的肝脏研究时发现，激活肌醇需求酶1和蛋白激酶R样内质网激酶可以起到抑制细胞自噬功能的作用，而细胞的自噬功能恢复后，胰岛素信号传导异常现象会得到明显改善，胰岛素抵抗情况也会逐渐改善。自噬功能作为细胞的一种适应性反应，会根据人体的代谢状态进行自我适应性调节，胰岛素可以抑制细胞的自噬功能，而在胰岛素抵抗或胰岛素缺乏的状态下，细胞会通过自噬功能来维持人体的代谢平衡。还有研究者指出，细胞的自噬功能强度与胰岛素抵抗呈现正相关作用，当细胞自噬功能增强时，细胞可以降解自身存在的一些功能异常的线粒体和其它处于异常状态的细胞器、改善氧化应激反应，这样有助于改善人体的葡萄糖耐量及胰岛素敏感性。

而在体外研究的过程中，研究者发现当细胞自噬功能受到抑制时，细胞内质网应激以及胰岛素信号传导异常情况更加严重，经过一系列的研究他们指出JNK很有可能是细胞自噬功能、胰岛素抵抗以及内质网应激的一个通用调节点，这就导致细胞的自噬功能很有通过这一通用调节点来影响胰岛素信号的传导情况。胰岛素抵抗对胰岛素信号传导有抑制作用，而细胞自噬功能会受到胰岛素的负向调节，因此自噬功能的抑制会对胰岛素的信号传导造成影响，从而使得机体原有的胰岛素抵抗现象加重。由上可知，对细胞的自噬功能进行合理调节可以在一定程度上预防非酒精性脂肪肝的发生和发展。

2.2自噬在“第二次打击”中的作用

“第二次打击”就是在脂质过量沉积的基础上，细胞内发生氧化应激等反应，以致肝脏出现炎症、纤维化等病理反应。

2.2.1自噬与氧化应激

细胞内ROS的过量产生会导致细胞出现氧化应激反应，而氧化应激是促发非酒精性脂肪肝的一个重要因素。细胞通过自噬功能可以维持自身稳态，减少ROS的产生，从而减少细胞氧化应激反应的发生。细胞自噬功能可能引发线粒体功能障碍，使得ROS的产量增加，从而加快细胞凋亡速度，使得细胞内脂质沉积现象加重。有研究表明，在肝细胞处于氧化应激与内质网应激状态时，细胞自噬功能明显增强，从而阻止肝细胞凋亡现象的发生，而当其自噬功能被抑制时，细胞内的氧化应激和内质网应激反应明显加重，细胞凋亡速度明显加快。

2.2.2自噬与炎症反应

研究表明，慢性炎症与人体内的许多病理过程都有很大的关系，而炎症反应与非酒精性脂肪肝的病理发展过程有着紧密的联系。细胞的自噬功能与炎性细胞因子有一定的关系。研究人员发现，脂肪细胞中的自噬相关蛋白p62被去除后，其自噬功能受到抑制，而促炎性细胞因子则会相应增多。研究发现，细胞的自噬功能被抑制时，炎症小体会处于激活状态，慢性炎症发生几率增加。另外，实验发现，在非酒精性脂肪肝病理发展的过程中，细胞自噬功能可以通过嘌呤受体X7调节代谢氧化应激，从而对炎症反应的发生情况造成一定影响。由此可见，细胞自噬功能能够从多个路径对炎症反应的发生造成影响，因此其与肝脏慢性炎症反应的发生联系紧密。

3结束语

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝细胞内脂肪沉积过度为表现的临床病症，其引发原因与胰岛素抵抗、氧化应激有密切的关系。本文以“二次打击”理论为基础对自噬在非酒精性脂肪肝中的作用进行了一定的研究，研究发现通过适当调节细胞自噬功能可以起到一定程度的預防非酒精性脂肪肝产生、发展的作用，希望借此来探索出防治非酒精性脂肪肝的新途径，从而达到提升我国非酒精性脂肪肝防治水平的目的。