基因检测+靶向药物：一把钥匙打开一把锁

史美祺 赵怡卓

 肿瘤患者的希望：靶向药物

2019年4月1日，陈先生（化名）为患肺癌的母亲取靶向药吉非替尼。拿到收费单，陈先生的脸上露出了惊喜的笑容，药价从每盒1580元降到了498元，每个月的经济负担减少了2/3。自今天起，治疗晚期肺癌的国产靶向药伊瑞可（吉非替尼片）的药品价格大幅下降，江苏率先实施新价格，陈先生的母亲幸运地成为首批受惠患者。据江苏省肿瘤医院肿瘤内科史美祺主任介绍，肺癌的发病率和死亡率在我国都是第一位。我国每年近80万的肺癌新发患者，至少20余万人有EGFR基因突变，加上很多已经在接受EGFR TKI治疗的老患者，总计百万以上的患者目前都在使用这类靶向药物。吉非替尼药物价格调整后，这些家庭都将可能从中受益。

何为靶向药物？靶向药物是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。史主任介绍，我国肺癌大多为中晚期，在没有靶向药的时代，晚期患者的中位生存期能有一年就很不容易了。而靶向药物的出现给有基因突变的晚期肺癌患者带来了生机。早年美国的《自然》杂志曾这样报道，“神奇的小药丸，每日一粒，就可把病控制住”。吉非替尼片对亚裔患者疗效尤为显著，因此被誉为“上帝送给亚裔患者的礼物”，成为肺癌患者心中的明星抗癌药。国内很多晚期肺癌患者的生存期从不到1年，到现在超过2年，甚至8年、10年或更长时间都有可能，他们的命运就此改变。

尽管靶向药物疗效很好，但对绝大多数癌症患者来说，却是可望而不可即。2018年7月，一部火爆全国，名为《我不是药神》的电影，就讲述了肿瘤患者因无法承受抗癌药物的高昂价格，想尽办法、历尽艰辛求药的故事。2018年7月，李克强总理就电影《我不是药神》引发舆论热议做出批示，要求有关部门加快落实抗癌药降价保供等相关措施。其实近些年，靶向药物的价格不断下降。尤其是近两年通过国家谈判，“4+7带量采购”、纳入医保等方法，很多肿瘤患者急用的抗癌药如“旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家”。这次降价的国产吉非替尼，已经通过了国家药监局的一致性评价，在疗效上和进口药没有区别。

 精准医学时代，需要精准诊断和治疗

在精准医学时代，基因检测发现，很多肿瘤的发生与基因变异相关，针对这些特定变异的药物就是靶向药物。在肿瘤治疗的早期阶段，研究人员发现某些药物对部分肿瘤患者有效，而对有些患者无效，却不知道其原因，科学家通过对基因检测的广泛深入研究，才发现了其中的缘由。可以说，如果没有精准诊断，我们今天在治疗肿瘤疾病时，仍然处于盲人摸象的状态。

以肺癌的精准医学之路为例，作为我国癌症的头号杀手，肺癌按病理类型可分为非小细胞肺癌（80%）和小细胞肺癌（20%），按照部位可分为中央型及周围型。然而，肺癌的诊断却是一个相对复杂的过程。

一般来说，患者通常需要经过一系列的影像学检查，包括正侧位X线检查、CT、MRI（核磁共振）、全身骨ECT以及PET-CT等影像学检查发现病灶后，通过病理学活组织检查才能最后确诊。另外，部分患者还要进行支气管镜、胸腔镜、纵隔镜、经皮肺穿刺脱落细胞检查，以及胸膜活检术、浅表淋巴结活检术等;还有一些患者甚至需要做分子病理检测，也就是基因检测。对于绝大多数患者来说，基因检测还是一个新概念，所以临床上他们及家属也往往会问：基因检测到底是啥？对肺癌的治疗究竟起了什么作用？

基因检测：揪出致癌“元凶”

医学研究证实，肺癌的发生是因为体内几十种驱动基因（包括原癌基因、抑癌基因等）发生突变的累积加上环境致癌因素的刺激造成的。驱动基因是肿瘤发生的“元凶”之一，其基因突变后，就可以把癌细胞调动起来，对肿瘤的发生和发展起到驱动作用。

目前已经鉴定出的肺癌驱动基因有不少，比如EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞;成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞的表面是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。相关数据统计显示，中国肺癌患者EGFR突变率高达50%。

再比如ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，EML4-ALK融合基因是肺癌的驱动基因之一。相关数据显示，中国非小细胞肺癌患者ALK融合占3%～11%，其他驱动基因有KRAS、HER2、ROS1、MET等。

正因如此，基因检测成为诊断时不可或缺的环节。经过基因检测后，医生就能够为患者制订相对应的治疗方案，使患者有可能获得最大的生存益处。

靶向药物：有的放矢的肿瘤“导弹”

目前肺癌的治疗方法主要分为局部治疗和全身治疗。局部治疗以手术、放疗为主，全身治疗则包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

我们可以认为，肺癌的治疗已经进入到了“个体化分子靶向精准时代”。医生从被检测肺癌患者的肿瘤组织细胞或癌性胸腔积液提取的纯化基因信息后，通过特定设备进行基因检测、分析基因状态，即可预判出患者对于各种抗肿瘤药物的敏感性，并有针对性地杀死恶性肿瘤细胞，而几乎不影响正常细胞。

对于那些基因突变阳性的肿瘤患者，靶向治疗无疑是更好的治疗选择。这是因为，传统的化疗药物对于生长旺盛细胞的杀伤力最大。不过，在杀死快速生长的肿瘤细胞的同时，也杀死了人体原来就生长得很快的一些正常细胞，比如胃肠道细胞、头皮中的毛囊细胞、造血细胞等。因此，化疗后会出现呕吐、腹泻、掉头发、贫血、抵抗力低下等不良反应。而分子靶向治疗是在细胞分子水平上，针对肿瘤突变的基因来设计相应的治疗药物。药物选择性地破坏这些带有突变基因的肿瘤细胞，导致其特异性死亡，而不破坏肿瘤周围的正常细胞。换句话说，传统化疗药物往往是“杀敌一千，自损八百”，如炸弹般炸毁一片。而靶向药物更像一个精确的导弹系统，具有相对精确性。已有研究表明，根据特定的驱动基因选择特异性的靶向治疗，可大大延长肿瘤患者的生存期。

正视精准诊断，理性使用靶向药物

很多肿瘤患者将靶向药物作为生命的希望。但现实中，也常常会出现有的人基因检测有靶点，应用靶向药物却无效的现象。由此看来，基因检测在采样等各环节中出现的问题都会影响检测结果，人体本身也存在多种可能性。这就需要我们正视精准诊断，理性使用靶向药物。

总的来说，目前我国的各种分子靶向药物相继问世，正逐渐形成肿瘤治疗的新局面。正如一把钥匙打开一把锁，只有准确可靠的基因检测结果，才能支持精准诊断和精准治疗，才能保证真正应该用靶向治疗资源的肿瘤患者获得更多的生存机会，避免医疗资源浪费，节省医保费用。而靶向药物的降价，也给肿瘤患者带来了生的希望，靶向药物降价的攻坚战已经打响，政府在一系列“组合拳”之后，归根到底，还是需要本土醫药行业的崛起。可以说，靶向药物的降价是一件任重道远，却德重恩弘的事情。

（编辑    王    幸）