颈淋巴结核对罗库溴铵肌松效应的影响

韩亚坤 刘民强 余德慧 胡菽君

[摘要]目的 探讨颈淋巴结核对罗库溴铵按体表面积给药肌松效應的影响。方法 选取2017年5～10月于我院行全麻下颈部肿物切除手术40例患者作为研究对象，按照疾病类型将其分为结核病组（T组）与非结核病组（NT组），每组各20例。全麻诱导时按体表面积计算给予2倍ED95罗库溴铵，待拇内收肌四个成串刺激（TOF）第4个肌颤搐与第1个肌颤搐的比值（T4/T1，TOFr）降至0%时行气管插管。记录两组患者的气管插管条件、起效时间、临床作用时间、恢复指数及药理作用时间。结果 两组患者的气管插管条件比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的起效时间、恢复指数及药理作用时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;T组患者的罗库溴铵临床作用时间为（24.0±4.6）min，明显短于NT组的（28.0±3.6）min，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 颈淋巴结核患者罗库溴铵按体表面积给药的临床作用时间较非结核患者短，围术期追加用药的间隔时间宜适当缩短。

[关键词]颈淋巴结核;罗库溴铵;体表面积;药效学

[中图分类号] R969.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）3（b）-0144-03

颈淋巴结核是临床常见的肺外结核疾病，对一般抗结核治疗反应较差，常需联合手术治疗。罗库溴铵为围术期常用的中时效非去极化肌松药。结核病患者长期服用抗结核药，可影响包含部分肌松药在内的相关药物的药效学[1-4]，但经长期抗结核治疗的患者，其罗库溴铵的药效学是否受影响，目前研究报道较少。本研究选取于我院行全麻下颈部肿物切除手术40例患者作为研究对象，旨在探讨颈淋巴结核患者罗库溴铵按体表面积给药的药效学变化，以期为精准麻醉提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年5～10月于我院行全麻下颈部肿物切除手术40例患者作为研究对象。纳入标准：性别不限，年龄18～50岁;ASAⅠ或Ⅱ级;其中T组患者术前均活检诊断为颈淋巴结核，无其他肺内外结核，抗结核治疗方案为每天顿服异烟肼0.5 g，利福平0.6 g，吡嗪酰胺2.0 g，肌注链霉素1 g，均服药1个月;NT组患者术前均活检诊断为颈部脂肪瘤。排除标准：重要脏器功能不全者;酸碱失衡或水电解质及内分泌紊乱者;神经肌肉传导疾病或长期服用除抗结核药外已知可影响神经肌肉功能药物者。按照疾病类型将其分为结核病组（T组）与非结核病组（NT组），每组各20例。T组中，男12例，女8例;年龄20～45岁，平均（33.0±7.5）岁;身高1.55～1.75 m，平均（1.6±0.1）m;体重50～75 kg，平均（57.0±8.4）kg;ASA Ⅰ级16例，ASA Ⅱ级4例;白蛋白36～50 g/L，平均（44.0±3.7）g/L。NT组中，男10例，女10例;年龄19～46岁，平均（33.0±7.8）岁;身高1.55～1.76 m，平均（1.6±0.1）m;体重50～78 kg，平均（60.0±8.5）kg;ASA Ⅰ级15例，ASA Ⅱ级5例;白蛋白35～50 g/L，平均（45.0±4.4）g/L。两组患者的性别、年龄、身高、体重、ASA分级及白蛋白等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2麻醉方法

患者均术前常规禁饮2 h、禁食8 h，无麻醉前用药。入室后左上肢放置20 G静脉留置针，监测心电图（ECG）、无创血压（NIBP）、血氧饱和度（SpO2）、脑电双频指数（BIS）及体温。静脉注射咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，20170306）0.05 mg/kg、瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，80A07103）4 μg/kg，以靶控输注丙泊酚（广东嘉博制药有限公司，5C170312）2～4 μg/ml诱导，维持BIS 45～60。据BIS调控丙泊酚2～4 μg/ml，瑞芬太尼效应室浓度2～4 ng/ml。当BIS降至目标范围内，置刺激电极于左腕尺神经处，开启肌松监测仪中四个成串刺激模式（TOF：电流50 mA，频率2 Hz，串间间隔15 s）行拇内收肌肌松监测[5-6]。四个成串刺激比值（the TOF rate，TOFr）校正维持100%后，予按体表面积计算的2倍ED95罗库溴铵（荷兰：N.V.Organon，R003302）量[ED95=8.32 mg/m2，S（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0124×体重（kg）-0.0099][7]。待TOFr值降至0%后，行气管插管，接麻醉机行控制呼吸，调节呼吸机参数，使呼气末二氧化碳分压（PETCO2）维持于35～45 mmHg。持续监测过程不干扰患者，维持手术室温度22.5～25.5℃，使用保温措施维持鼻咽温35.5～37.5℃，手温32.5～35.5℃[8]。期间通过调整血容量、维持适宜麻醉深度或使用升压药等措施维持血流动力学平稳。

1.3观察指标及评价标准

记录两组患者的气管插管条件、起效时间（TOFr从100%至0%的时间）、临床作用时间（TOFr从0%恢复至25%的时间）、恢复指数（TOFr从25%恢复至75%的时间）及药理作用时间（TOFr从0%恢复至90%的时间）[9]。气管插管条件采用Cooper′s评分法[10]：8～9分为优秀，6～7分为良好，3～5分为一般，0～2分为差。插管工具、体位与操作者统一。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验;等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者气管插管条件的比較

两组患者的气管插管条件比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者起效时间、临床作用时间、恢复指数及药理作用时间的比较

两组患者的起效时间、恢复指数及药理作用时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;T组患者的罗库溴铵临床作用时间明显短于NT组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3讨论

近年来，外科手术与内科联合治疗为耐药结核带来新的希望[11]。结核病患者须长期联合用药，这些药物可影响肝肾功能或与肝脏细胞色素P450超家族（cytochrome P450 proteins，CYP450）相互作用，加上本身的病理生理改变可能对围术期肌松药罗库溴铵应用产生影响。围术期肌松药的应用不当严重影响患者预后[12-13]，故明确结核病患者肌松药罗库溴铵的个体化差异具有重要意义。

本研究结果显示，颈淋巴结核患者较非结核病患者全麻诱导时按体表面积给予罗库溴铵的临床作用时间缩短约4 min，与刘民强等[14]研究结果一致，考虑与抗结核药利福平为罗库溴铵代谢所需CYP酶诱导剂有关;但该结果与异烟肼抑制CYP酶的作用相反，推测最终结果为两种药物对CYP酶综合作用的结果，即利福平诱导酶活性在罗库溴铵的药效学中较异烟肼抑制CYP酶的作用更强。但本研究并未观察到颈淋巴结核患者罗库溴铵的恢复指数及药理作用时间较非结核病患者缩短，其原因可能为链霉素本身可与Ca2+竞争神经肌肉接头前膜受体，阻滞乙酰胆碱释放[15]，产生部分肌松作用，进而影响肌松后续恢复有关。此外，本研究还显示，罗库溴铵临床作用时间在颈淋巴结核患者中缩短，故术中建议缩短给药时间，但可致药物用量增多，增加术后肌松残余的风险。至于该类患者多次给予罗库溴铵后是否影响其药效学参数尚不清楚。

体表面积与人体代谢率、肾小球滤过率及心输出量成正比，而肌松药的起效时间与心输出量和肌肉血流量成正比，经CYP酶代谢时其清除率亦与肝血流量成正比。有研究认为罗库溴铵按体表面积较实际体重间断静注给药可减少肌松药效学差异[16]。本研究排除人体代谢率、体重和血容量等很多混杂因素，更加科学严谨。罗库溴铵的血浆白蛋白结合率达72%[17-18]，若血浆白蛋白降低，可增加其游离血药浓度，从而起效时间缩短及肌松作用增强。本研究同时收集患者的血浆白蛋白数据，确保排除其对肌松效应的影响。尽管本研究属前瞻性对照临床研究，但仍有一定局限性，如未进一步研究该类患者使用不同抗结核治疗方案的影响，未做到大样本、多中心联合研究，可能对试验数据有影响，其准确性如何，还须临床实践进一步验证，故将在今后研究中可进一步探讨。

综上所述，颈淋巴结核患者按体表面积法测得罗库溴铵的临床作用时间较非结核患者短，围术期追加用药的间隔时间宜适当缩短。

[参考文献]

[1]Gao J，Wang J，Gao N，et al.Prediction of cytochrome P450-mediated drug clearance in humans based on the measured activities of selected CYPs[J].Biosci Rep，2017，37（6）：BSR 20171161.

[2]Hassan STS，■udomová M，Berchová-Bímová K，et al.Antimycobacterial，enzyme inhibition，and molecular interaction studies of psoromic acid in Mycobacterium tuberculosis：efficacy and safety investigations[J].J Clin Med，2018，7（8）：E226.

[3]Benefield RJ，Slechta ES，Gast CM，et al.Comparison of the drug-drug interaction potential of daptomycin in combination with rifampin in healthy adult volunteers[J].Antimicrob Agents Chemother，2018，62（12）：e01525.

[4]Srinivas NR.Pharmacokinetic interaction of rifampicin with oral versus intravenous anticancer drugs：challenges，dilemmas and paradoxical effects due to multiple mechanisms[J].Drugs R D，2016，16（2）：141-148.

[5]Dalton AJ，Millar F.Neuromuscular  monitoring and the AAGBI 2016 monitoring guidelines[J].Anaesthesia，2016，71（8）：981-982.

[6]Koo CH，Chung SH，Kim BG，et al.Comparison between the effects of deep and moderate neuromuscular blockade during transurethral resection of bladder tumor on endoscopic surgical condition and recovery profile：a prospective，randomized，and controlled trial[J].World J Urol，2018[Epub ahead of print].

[7]王冬梅，徐世元，张新建，等.按体表面积给药测定罗库溴铵ED95剂量[J].实用医学杂志，2010，26（7）：1152-1154.

[8]Fuchs-Buder T，Schmartz D.Residual neuromuscular blockade[J].Anaesthesist，2017，66（6）：465-476.

[9]Thomsen JLD，Mathiesen O，Hagi-Pedersen D，et al.Improving neuromuscular monitoring and reducing residual neuromuscular blockade with E-learning：protocol for the multicenter interrupted time series INVERT study[J].JMIR Res Protoc，2017，6（10）：e192.

[10]Muramatsu T，Isono S，Ishikawa T，et al.Differences of recovery from rocuronium-induced deep paralysis in response to small doses of Sugammadex between elderly and nonelderly patients[J].Anesthesiology，2018，129（5）：901-911.

[11]Cokol M，Kuru N，Bicak E，et al.Efficient measurement and factorization of high-order drug interactions in Mycobacterium tuberculosis[J].Sci Adv，2017，3（10）：e1701881.

[12]Fortier LP，McKeen D，Turner K，et al.The RECITE study：a Canadian prospective，multicenter study of the incidence and severity of residual neuromuscular blockade[J].Anesth Analg，2015，121（2）：366-372.

[13]Murphy GS，Szokol JW，Avram MJ，et al.Residual neuromuscular block in the elderly：incidence and clinical implications[J].Anesthesiology，2015，123（6）：1322-1336.

[14]劉民强，陈爱华，康京华，等.结核病患者维库溴铵药效学参数的测定[J].南昌大学学报（医学版），2015，55（2）：40-43.

[15]Hayao K，Tamaki H，Nakagawa K，et al.Effects of streptomycin administration on increases in skeletal muscle fiber permeability and size following eccentric muscle contractions[J].Anat Rec（Hoboken），2018，301（6）：1096-1102.

[16]周翠云，邢祖民，磨凯，等.比较罗库溴铵按体表面积与实际体重间断静注给药的药效学[J].实用医学杂志，2014， 30（6）：959-962.

[17]Van Gasse AL，Elst J，Bridts CH，et al.Rocuronium hypersensitivity：does off-target occupation of the MRGPRX2 receptor play a role？[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2018， 16（2）：366-369.

[18]Yellott E，Badeaux J，Martin J，et al.Effectiveness of sugammadex versus neostigmine on restoration of neuromuscular function in surgical patients with myasthenia gravis undergoing rocuronium-induced neuromuscular blockade：a systematic review protocol[J].JBI Database System Rev Implement Rep，2018，16（10）：1922-1928.

（收稿日期：2018-10-09  本文编辑：任秀兰）