国内外外科手术围手术期抗凝治疗现状

朱忱，俞振伟，方红梅，马珂

浙江大学医学院附属邵逸夫医院，江苏 杭州 310016

随着人口老龄化程度不断进展、心血管疾病发病率逐年上升，血栓栓塞性疾病的防治和处理逐渐受到各学科的关注和重视。静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism，VTE)包括肺血栓栓塞症(Pulmonary thromboembolism，PE)和深静脉血栓形成(Deep vein thrombosis，DVT)。PE与DVT是同一疾病发展的不同阶段和其在不同部位的两种临床表现，二者统称VTE。

外科手术患者，术前活动量减少、术中制动、术后卧床均使静脉血流速度明显减慢；麻醉及手术创伤促使组织因子释放，并直接激活外源性凝血系统，导致高凝状态或血栓形成；患者自身因素，如高龄、肥胖、恶性肿瘤等，均可使VTE发生的风险增加。此外，越来越多的患者在接受手术的同时使用抗凝药物，常见的如机械瓣膜置换术后、冠心病支架置入后等心脏疾病及周围血管疾病患者[1]。对于长期服用抗栓药物并需要进行手术的患者，医生应对患者实施评估，并根据评估结果决定围手术期的抗凝药物管理。本文主要是对外科手术围手术期(约术前5～7天至术后7～12天)使用抗凝药物进行血栓防治的现状进行综述。

1 抗凝药物

围手术期给予合适的抗凝药物能够有效地预防或者降低血栓事件。抗凝药物主要包括间接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂、新型的抗凝剂-Xa因子抑制剂以及口服抗凝药华法林[2]。

1.1 间接凝血酶抑制剂该类药物主要是肝素，包括普通肝素(Unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(Lowmolecular weight heparin，LMWH)，两者在半衰期、蛋白结合率方面存在差异，见表1。目前临床常用的LMWH主要有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避林、那屈肝素钙)。

1.2 直接凝血酶抑制剂该类药物主要包括比伐卢定(Bivalirudin)、阿加曲班(Argatroban)和达比加群酯(Dabigatran)。比伐卢定和阿加曲班是耐受性极佳的抗凝血酶药物，抗凝疗效显著，不良反应较小，适用于存在肝素诱导性血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia, HIT)的患者和严重肾功能不全的患者[3]。达比加群酯是一种强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制药，治疗急性深静脉血栓的RECOVER研究表明，达比加群酯治疗急性深静脉血栓的疗效和安全性，与华法林相当[4,5]。

1.3 Xa因子抑制剂磺达肝癸钠(Fondaparinux)与普通肝素或依诺肝素相比，具有活性强、半衰期长、个体差异小、不需要实验室监测的特点，但磺达肝癸钠虽可进一步降低DVT风险但同时却会增加大出血风险[6,7]。因此，不建议作为普通外科手术患者VTE预防的一线用药[1]。利伐沙班(Rvaroxaban)：药物的相互作用很少，口服制剂，易被医师和患者接受，无需凝血时间监测。该药已被批准用于髋关节及膝关节置换术患者静脉血栓栓塞症(VTE)的预防和治疗[8]。EINSTEIN-DVT 研究[9]比较了急性VTE患者利伐沙班单药治疗与标准治疗：依诺肝素+维生素K拮抗药(VKA)的疗效，结果显示，两者长期维持预防血栓的疗效相似，出血事件发生率相似。表明，利伐沙班可以有效治疗急性DVT、预防VTE复发，且安全性良好。

1.4 华法林华法林(Warfarin)是目前临床最常用的口服抗凝药物，其剂量-效应关系的影响因素较多，需要规律检测国际标准化比值(International normalized ratio，INR)，其最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0，大规模研究提示INR＜2.0 时房颤并发卒中风险明显增加[10]。在围手术期，一般在术前停用华法林至INR降至治疗窗以下时，替代使用起效快、代谢时间短的抗凝药物如UFH、LMWH等，术后恢复华法林，并和短效抗凝药物重叠使用至INR达标后停用短效抗凝药物，这种抗凝方案即桥接抗凝治疗[11]。

表1 普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)比较Tab1 Comparison of UFH and LMWH

表2 普通外科VTE药物预防给药方式[1]Tab2 Preventive administration of VTE in general surgery[1]

2 普通外科患者围术期VTE预防方法

临床医生需要通过VTE风险和出血风险评估来判断，普通外科手术患者是否需要及如何进行VTE预防，通常采用Caprini评估方法[1]。《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南 2016版》指出：一般手术患者推荐预防7～14d或直至出院，对腹盆腔恶性肿瘤等VTE高危患者，推荐使用低分子肝素预防4周，甲状腺切除术不建议常规使用抗凝药物预防。对于VTE高危风险但无大出血风险的患者，若不能耐受低分子肝素或普通肝素，可考虑使用磺达肝癸钠或阿司匹林预防。具体给药方式见表2。

3 口服抗凝药物患者围手术期VTE预防方法

对于长期服用抗凝药物并需要进行手术的患者，应该对患者实施多学科评估，并根据评估结果决定围手术期是否应该暂停抗凝药物，以及暂停药物期间是否需要进行桥接抗栓治疗。基于血栓形成和出血的风险，患者接受抗凝治疗可以分为不同的风险类别：高度(神经外科手术等)、中度(腹部手术、关节置换等)和低度(牙科手术、皮肤科操作等)。围手术期抗凝药物的使用需根据上述风险制订个体化方案，以华法林为例，见图1[8]。

同时，本综述对国内外相关指南中口服抗凝药物患者围手术期VTE预防方法进行了汇总比较，见表3。包括：2017年中国静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组发布的《静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识》(简称《中国专家共识2017》)[12]、2016年中华医学会外科学分会发布的《中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》(简称《中国指南2016》)[1]、2012年美国胸科医师协会(American Association of Thoracists，ACCP)发布的《抗栓治疗和血栓预防循证临床实践指南——围术期管理和抗栓治疗》(简称《ACCP AT-9》)[11]及2016年以英国牛津大学医院David Keeling 教授等为代表的英国血液学标准委员会(British committee for Standards in Heamatology，BCSH)撰写的发表在British Journal of Haematology杂志上的一篇指南性文章《围手术期抗栓抗血小板治疗》(简称《BCSH 2016》)[13]。

图1 围手术期抗凝药物使用(华法林服用者)Fig1 Perioperative use of anticoagulants (warfarin users)

从表3比较中可以看出，VTE预防方法各指南基本一致，但在新型抗凝药物使用患者术前停药时间上存在差异，《中国专家共识 2017》和《BCSH 2016》均为24～48h，而《中国指南 2016》为48～72h。国内外近期研究表明[14-16]，一般出血风险类手术可在停药48h后进行手术；高出血风险手术的患者，需停药72h后手术；除了考虑手术出血风险外，肾功能减退的患者可能需要术前停药更长时间；对于主要经肾脏排泄的新型口服抗凝药术前停药时间还需考虑患者肾功能情况。

4 口服抗血小板药物患者围手术期VTE预防方法

对于口服抗血小板药物的手术患者建议进行心血管风险评估。已知或具有高风险心脏疾病患者接受高风险手术时应由多学科专家团队进行术前评估[17]。

同上，对上述国内外相关指南中口服抗血小板药物患者围术期VTE预防方法进行汇总比较，见表4。中国专家共识2017中未提及相关内容，则不加以比较。

《中国指南 2016》和《ACCP AT-9》在阿司匹林停药时间上和《BCSH 2016》存在差异，同时《中国指南 2016》和《BCSH 2016》在阿司匹林术后恢复用药时间上也存在差异。2010年，Oscarsson等人[18]提出术前7天到术后3天停用阿司匹林与不停用相比，在30天内主要不良心血管事件发生率上存在显著差异(P=0.02)；2011年，Mantz等人[19]发现在术前10天停用阿司匹林与不停用在血栓和出血风险方面均无显著差异；近期，Devereaux等人[20]在新英格兰杂志发表的一篇大型随机对照试验文章，纳入4382名患者，研究表明术前1天到术后7天停用阿司匹林与不停用相比，在死亡或非致命心肌梗死的复合终点指标上[HR=1.00 (0.81-1.23)]及主要出血事件上[HR=1.11(0.84-1.48)]没有区别。

5 手术因素引起的VTE药物选择及抗凝期限

手术是引起VTE的一过性危险因素，在抗凝药物选择及抗凝期限上都需要被重视。

5.1 药物选择急性期DVT(发病后14d以内)，建议使用VKA联合LMWH或UFH；在INR达标且稳定24h后，停LMWH或UFH。也可以选用直接(或间接)Xa因子抑制剂或尿激酶溶栓治疗[23]；ACCP推荐肠外抗凝剂或利伐沙班作为初始抗凝治疗; 建议LMWH或磺达肝癸钠治疗，优于静脉或皮下注射UFH治疗[21,24]。

表3 国内外相关指南口服抗凝药物患者围术期VTE预防方法比较Tab3 Comparison of perioperative VTE prevention methods for oral anticoagulant patients in relevant guidelines at home and abroad

长期(前3个月)抗凝推荐达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，优于VKA及LMWH，若患者未能接受新型口服抗凝药物，则首选VKA，次选LMWH；合并癌症患者，长期(前3个月)抗凝治疗推荐LMWH，优于VKA、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。需要注意的是，达比加群和依度沙班给药之前需给予初始胃肠外抗凝，利伐沙班和阿哌沙班给药前无需胃肠外抗凝，初始胃肠外抗凝与VKA治疗应有重叠。在妊娠期DVT患者的长期(前3个月)治疗中，可考虑皮下注射普通肝素[21,24]。

5.2 抗凝期限ACCP AT-9/10及中华医学会《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)》(简称治疗指南)均指出：对于手术引起的近端、孤立远端VTE，3个月的治疗期优于其他治疗期[21,23,25]。ACCP还指出：癌症相关的VTE，不论是否存在出血风险，均推荐无限期抗凝，且定期(如1年)重新评估是否继续抗凝治疗[21,25]。

《治疗指南》具体推荐：对于继发的一过性危险因素(如手术)的初发DVT患者，使用VKA3个月；危险因素不明的初发DVT患者，使用VKA6～12个月，或更长；伴有癌症并首次发生的DVT，应用LMWH3～6个月后，长期使用VKA。对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝，但需定期进行风险效益评估[23]。

6 结论

围手术期VTE预防需要对不同患者(普通患者、口服抗凝药物患者、口服抗血小板药物患者)进行个体化方案制订(药物选择、是否停药、桥接抗凝、停药时间、监测指标及恢复用药时间)：①对于口服新型抗凝药物患者，一般出血风险类手术可在停药48h后进行手术；高出血风险手术的患者，需停药72h后手术；除了考虑手术出血风险外，肾功能减退的患者可能需要术前停药更长时间；对于主要经肾脏排泄的新型口服抗凝药术前停药时间还需考虑患者肾功能情况。②对于口服阿司匹林患者，术前是否停药指南指出需要根据手术类型来定，停用时间及恢复用药时间各指南也不尽相同，但是许多RCT研究均表明，停用阿司匹林与不停用在终点事件上没有显著性差异。

对围术期患者施以有效的预防措施是重点，不仅可以降低VTE风险，减轻患者痛苦，还可以降低医疗费用。对于已经诊断VTE的患者，制定合理有效的抗凝治疗方案，能够降低并发症和血栓复发的风险。

表4 国内外相关指南口服抗血小板药物患者围手术期VTE预防方法比较Tab4 Comparison of perioperative VTE prophylaxis in patients with oral antiplatelet drugs in relevant guidelines at home and abroad