RFA联合TACE治疗肝癌的疗效及预后影响因素分析

程 柳，邬 涛，王 浩

原发性肝癌（简称肝癌）是世界范围内常见恶性肿瘤，具有发病隐匿、进展快、治疗困难、易复发等特点。目前外科手术切除仍是治疗肝癌的首选，但部分患者就诊时已属中晚期，不具备手术指征，此时延长患者生存时间、改善生活质量成为治疗的原则[1]。TACE可通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血、坏死，同时注入化疗药物发挥局部抗肿瘤作用；RFA是在CT或超声等影引导下进行穿刺，通过高频电流作用使肿瘤组织发生凝固性坏死，达到灭活肿瘤的目的[2-3]。近年来，TACE与RFA联合治疗模式开始应用与临床，治疗效果不尽相同[4-5]。本研究研讨了RFA联合TACE治疗肝癌的疗效，以及影响联合治疗效果的相关因素。

1 资料与方法

1.1 病例资料 回顾性分析2012年4月～2014年12月医院收治的中晚期肝癌患者的临床资料。纳入标准：符合《肝细胞癌临床治疗指南》中肝癌诊断标准[6]；病灶直径≥5 cm；治疗前行腹部CT、B超、血常规、肾功能等检查，未见其他明显异常；肝功能Child-Pugh分级低于C级；具有可测量的疾病病灶。排除标准：存在肝内弥漫性病灶；不耐受手术者。共纳入符合上述标准患者72例，其中男52例，女20例，年龄 33～76（48.56±8.74）岁。 所有患者均先行TACE治疗，TACE术后1～4 w行经 B超引导下RFA治疗。

1.2 治疗方法 术前患者均行常规血尿常规、肝肾功能、心电图、甲胎蛋白、彩超及肝脏CT、MRI等检查，观察肿瘤大小、位置、形态、浸润范围及其与周围血管之间的关系，结合患者具体情况确定治疗方案。

TACE：术前禁食4～6 h，采用改良Seldinger术，经右侧股动脉穿刺并插管，行肝腹动脉及肝动脉造影，明确肿瘤及相关供血动脉后行TACE治疗。化疗药物：表阿霉素 30 mg，5-氟尿嘧啶 0.75～1.0 g，顺铂60～80 mg，丝裂霉素 10 mg，选用其中 2～3 种化疗药物；栓塞剂：超液化碘化油或碘化油与表阿霉素等混合的乳化剂。将化疗药物及栓塞剂混合均匀后，经由微导管注入载瘤动脉行化疗栓塞，至载瘤动脉血流停滞为止。栓塞结束后，再行肝动脉造影，评估栓塞程度及肝动脉分支血流情况。

RFA：采用美国Anigio Dynamic公司RITA500X型射频肿瘤消融系统，最大输出功率200 W，频率460 kHz；采用 Anigio Dynamic公司StarBurst射频针，日立公司ALOKA彩色多普勒超声诊断仪。根据治疗前CT所示病灶位置，进行超声定位并选择穿刺位置、进针方法及进针深度。患者局麻后，根据病灶位置及大小布针，选择适宜的消融参数，每次消融时间 10～15 min；对直径较小（≤3cm）的病灶，可采用单点单次治疗；对直径较大的病灶，行多针、多点叠加治疗，尽可能彻底毁损肿瘤及周围可能侵袭的组织。

1.3 观察指标 （1）一般临床资料：收集患者性别、年龄、肝功能分级、是否合并肝硬化、肿瘤位置及手术史等资料。（2）术后随访资料：术后定期复查及随访，以定期门诊随访为主，监测患者血清甲胎蛋白水平、射频灶变化及相关并发症，第一年每3个月复查一次，第二年每1个月复查一次，第3年及以后每半个月复查一次。按照WHO实体瘤疗效评价标准评定疗效[7]；远期疗效以3年内生存率评价。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0统计软件分析，单因素分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验，对有统计学意义的因素采用Cox多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效分析 72例中，治疗后完全缓解（CR）22（30.56%）例，部分缓解（PR）38（52.78%）例，稳定（SD）10（13.89%）例；进展（PD）2（2.78%）例；客观有效率（ORR）为 83.33%，疾病控制率（DCR）为97.22%；39例术后出现天冬氨酸转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）明显升高，但无胆管狭窄、胆红素明显升高、肝脓肿、肝内出血等严重并发症发生。患者均获得定期复查及随访，随访时间截止至2017年12月，患者生存时间为5～58个月，中位生存时间为28个月；1、2、3年累计生存率为88.89%、77.78%、58.33%。

2.2 单因素分析 不同肝功能Child-Pugh分级、数目、手术史、术前甲钙蛋白水平患者生存率比较有显著差异（P＜ 0.05，表 1）。

2.3 多因素分析Cox多因素分析结果显示，肝功能Child-Pugh分级、肿瘤直径、数目是影响患者预后的独立危险因素（表2）。

3 讨论

TACE可通过动脉注射抗癌药物及栓塞剂导致肿瘤发生缺血性坏死，从而延长患者生存期，目前TACE疗法已成为国内外公认较为成熟的不可切除肝癌首选治疗方法[8]。TACE治疗机制是基于肝脏丰富的血供系统，通过栓塞靶血管的同时，可注入化疗药物杀死癌细胞。相比于传统化疗方法，经肝动脉治疗局部化疗药物浓度高，可避免全身大剂量用药及首过清除效应，降低化疗副作用[9]。尽管TACE应用广泛，但由于肝脏解剖结构变异较多，肿瘤血供丰富，术后栓塞不完全、栓塞血管再通及侧支循环形成等原因，仍可能引起术后复发，影响治疗远期疗效[10]。

表1 影响患者预后的单因素分析（n=72）

表2 影响患者生存率的多因素分析

近年来，局部微创治疗技术的兴起为不可切除肝癌患者提供了新的治疗途径，在一定程度上可弥补了TACE的不足，二者联合使肝癌治疗有了新的突破。RFA治疗肝癌的机制是通过影像学技术引导将电极直接插入肿瘤组织，通过高频电流使组织离子随电流方向发生振动，使电极周围组织离子相互摩擦并产生热量，温度达到70℃时，肿瘤组织可发生凝固性坏死。研究表明，RFA治疗除可直接毁损肿瘤组织外，还可通过刺激机体免疫功能，促进机体抗肿瘤作用[11]。本研究结果显示，联合治疗后，ORR为83.33%，DCR为97.22%，远期中位生存时间为28个月，提示联合治疗具有较好的近远期疗效。但目前临床上关于两者联合治疗肝癌疗效研究不尽相同，高飞等[12]研究表明，RFA联合TACE治疗肝癌客观有效率及疾病控制率分别为91.40%及100.00%，术后中位生存时间为22个月；而邬振国等[13]研究证实RFA联合TACE治疗客观有效率及疾病控制率分别为67.31%及90.38%，其差异可能与病变组织差异、患者病灶对治疗敏感性差异所致，可通过扩大样本量进行进一步验证。

肝癌患者预后是评估治疗效果的重要内容，探究影响预后的因素，对指导治疗及预后预测具有重要临床意义。本研究证实，肝功能Child-Pugh分级、肿瘤直径、数目与患者预后相关。既往研究表明，肝癌患者死亡原因多不是肝癌本身，而是肝衰竭或门脉高压症引起的严重出血，多数患者在治疗时肝脏储备功能有限，相较于低肝功能分级患者来说，分级较高的患者预后效果更差[14]。这一结果提示，在进行治疗时，尽可能提高患者肝功能可改善患者预后。沈裕厚等[15]报道，肿瘤复发与肿瘤大小相关性最高，肿瘤数量也是局部复发相关因素，单个病变或肿瘤直径较小的患者具有更好的预后效果；黄志刚等[16]研究显示，完全消融坏死率与肿瘤直径相关，可能与大肿瘤需要更高的布针准确度、难度加大有关；而相较于多个病灶，单个病灶更易控制。

综上所述，RFA联合TACE对肝癌具有较好的治疗效果，肝功能Child-Pugh分级、肿瘤直径、数目是影响患者预后的独立危险因素。