瑞替普酶联合丁苯酞治疗老年急性脑梗死的疗效及对炎性因子水平的影响Δ

邢金梅，赵秋兰，刘 华，崔秀卿

(1.保定市第二医院老年病科，河北 保定 071000； 2.保定市第二医院重症医学科，河北 保定 071000； 3.安国市医院神经内科，河北 安国 071200)

急性脑梗死发病的主要原因是脑部血液供应不足、缺血缺氧导致脑组织出现坏死和软化等，主要发病人群是老年人；近年来，急性脑梗死的发病年龄有年轻化趋势，严重威胁者人们的身体健康[1-2]。本研究探讨了瑞替普酶联合丁苯酞治疗老年急性脑梗死的疗效及对炎性因子水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年1月至2018年6月保定市第二医院收治的老年急性脑梗死患者150例，其中男性82例，女性68例；年龄60～79岁，平均(69.2±6.3)岁。纳入标准：经CT或磁共振成像检查，确诊为急性脑梗死，脑血管显影表现为过度灌溉；具有溶栓适应证，且发病时间<4.5 h。排除标准：经CT或磁共振成像检查，诊断为颅内出血性疾病及复发性脑梗死者；对本研究治疗药物具有过敏史者；重要器官衰竭者；患有恶性肿瘤者；有精神障碍者。采用随机数字表法将患者分为瑞替普酶组和联合组，每组75例。瑞替普酶组患者中，男性42例，女性33例；平均年龄(68.8±8.6)岁。联合组患者中，男性40例，女性35例；平均年龄(69.1±9.2)岁。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准，患者及家属对本研究均知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均给予常规治疗，即调控颅内压、血压、血糖及血脂，进行抗凝治疗等。瑞替普酶组患者给予注射用瑞替普酶(规格：5.0 mU)，1日20 mU，分2次静脉注射，每次取本品10 mU溶于注射用水10 ml中，缓慢注射2 min以上，2次给药间隔30 min。联合组患者在瑞替普酶组的基础上加用丁苯酞氯化钠注射液(规格：每100 ml含丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g)，1次25 mg(100 ml)，静脉滴注,1日2次，每次间隔时间>6 h，在50～70 min内滴注完毕。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

(1)脑梗死体积、神经功能评分及自理能力评分检测：采用头部CT检测患者脑梗死体积，从颅底到颅顶逐层扫描，层厚为10 mm，层距为10 mm，发现病灶并进行局部放大，计算脑梗死体积。采用国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)进行评分[3-4]，分数越高表示神经功能受损越严重；0～1分表示接近正常，2～4分表示轻度神经功能障碍，5～10分表示中度神经功能障碍，10～15分表示为重度神经功能障碍。采用Barthel指数评定生活自理能力，重度依赖为≤40分，中度依赖为41～60分，轻度依赖为61～99分；分数越高，患者依赖程度越低。(2)丙二醛(MDA)、超氧化物岐酶(SOD)水平检测：采集两组患者治疗前后的清晨空腹静脉血5 ml，用离心机以2 500 r/min的转速进行血清分离，离心10 min后提取上清液，放入-70 ℃的冰箱冷藏待测。采用硫代巴比妥酸法检测MDA水平，采用化学发光法检测SOD水平。(3)炎性因子水平检测：采用双抗体夹心法酶联免疫吸附仪器检测白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)及C反应蛋白(CPR)水平。(4)血管内皮生长因子(VEGF)、蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶A(PKA)/花生四烯酸(AA)水平检测：采用western blot检测VEGF、MAPK及PKA/AA水平。(5)观察两组患者临床疗效、不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

显效：NIHSS评分降低≥50%，病残程度<3级；有效：NIHSS评分降低20%～50%；无效：NIHSS评分降低<20%，病残程度≥3级。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后脑梗死体积、神经功能评分及自理能力评分比较

治疗后，两组患者脑梗死体积、神经功能评分明显低于治疗前，自理能力评分明显高于治疗前；且联合组患者脑梗死体积、神经功能评分明显低于瑞替普酶组，自理能力评分明显高于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后SOD、MDA水平比较

治疗后，两组患者SOD水平明显高于治疗前，MDA水平明显低于治疗前；且联合组患者SOD水平明显高于瑞替普酶组，MDA水平明显低于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后脑梗死体积、神经功能评分及自理能力评分比较Tab 1 Comparison of volumes of cerebral infarction, scores of neurologic function and self-care ability between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后SOD、MDA水平比较Tab 2 Comparison of SOD and MDA levels between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

治疗后，两组患者IL-6、IL-8及CRP水平明显低于治疗前，且联合组患者明显低于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者治疗前后VEGF、MAPK及PKA/AA水平比较

治疗后，两组患者VEGF、MAPK及PKA/AA水平明显低于治疗前，且联合组患者明显低于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较Tab 3 Comparison of inflammatory factor levels between two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后VEGF、MAPK及PKA/AA水平比较Tab 4 Comparison of VEGF, MAPK and PKA/AA levels between two groups before and after treatment

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.6 两组患者临床疗效比较

联合组患者的总有效率明显高于瑞替普酶组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 讨论

急性脑梗死是临床上的常见脑血管疾病，具有高复发率、高死亡率和高致残率的特点，极大地降低了患者的生活质量[5]。正常情况下，脑毛细血管与脑细胞之间存在血-脑脊液屏障，血-脑脊液屏障可以阻止有害物质进入脑组织，进而保护脑组织不受损伤，保持脑组织内环境的稳态，对于生物的生长生存具有重要的价值[6]。发生脑梗死后，血清中炎性因子水平表达异常，氧自由基增多，蛋白水解酶等大量增加，微血管内皮细胞遭到破坏，血-脑脊液屏障的通透性增加，有害物质会通过血液循环进入脑组织，对脑组织造成新的损伤，进而加重疾病，在脑神经元再生过程中，各种物质的表达水平和交换速度也会更快[7-8]。

瑞替普酶属于新型溶栓药，具有特异性和溶栓效果显著的特点。急性脑梗死发病时，机体会产生大量应激因子，并释放入血，通过相互拮抗和斗争，应激因子水平发生变化，造成局部血流障碍。瑞替普酶在降低血液黏稠度、凝固性方面具有显著效果，能够控制血小板的聚集，减轻侧支循环的阻力，改善微循环[9-10]。瑞替普酶在扩血管方面具有局限性，而丁苯酞具有较强的扩血管效果，可以弥补瑞替普酶的不足。丁苯酞氯化钠注射液主要活性物质是丁苯酞，属于正丁基苯肽，主要从芹菜籽中提取出来，在通过血-脑脊液屏障过程中发挥着重要作用[11]。丁苯酞可加快局部血流微循环的速度，扩张血管直径，同时在保护线粒体、调控能量代谢和提高抗氧化应激能力等方面发挥着重要作用，有利于保护神经元细胞，修复神经功能[12]。

本研究中，治疗后，联合组患者脑梗死体积、神经功能评分明显低于瑞替普酶组，自理能力评分明显高于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)。丁苯酞联合瑞替普酶可使急性脑梗死患者脑组织梗死面积减小，抑制氧释放自由基，减少对脑血管的损伤，改善患者血流状况，有助于恢复神经功能，提高患者的生活自理能力和预后质量[13]。SOD是身体中重要的自由基，可以保护脑组织，避免脑组织受到氧化和自由基的损害，是主要的机体自由基清除指标[14]。MDA属于机体脂质过氧化的毒性物质，可反应组织细胞受损伤的程度。人脑组织中存在大量不饱和脂肪酸，极易受到自由基的损害[15]。本研究结果显示，联合组患者SOD水平明显高于瑞替普酶组，MDA水平明显低于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明丁苯酞联合瑞替普酶的作用机制可能与脑组织中代谢水平的改善、抗氧化作用及自由基对神经元的损伤减少有关。

IL-6是一种多肽，由纤维母细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、胶质细胞及多种肿瘤细胞分泌产生，可刺激免疫细胞的分化、增殖并提高其功能；其属于炎性因子，可以促使机体炎症反应细胞的聚集，从而产生炎症反应[16-17]。IL-8诱导人体局部炎症的发生，可以起到杀菌和细胞损伤的目的。CRP是特异性标记物，主要反应机体感染和炎性程度[18]。IL-6、IL-8及CRP参与急性脑梗死的炎症反应。本研究结果显示，联合组患者IL-6、IL-8及CRP水平明显低于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明丁苯酞联合瑞替普酶可以改善患者炎性因子水平，保护血管内皮细胞。其可能的作用机制为：阻断脑损伤，促进脑血流量改善，抑制血小板凝聚，提高抗凝作用，缩小脑梗死的体积[19-20]。丁苯酞联合瑞替普酶作用于内皮细胞后，通过下调VEGF的表达，减少内皮细胞VEGF生成，从而抑制内皮细胞的增殖和分化；丁苯酞联合瑞替普酶可激活MAPK及PKA/AA信号通路，从而诱导细胞凋亡。本研究结果显示，联合组患者VEGF、MAPK及PKA/AA水平明显低于瑞替普酶组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；联合组患者的总有效率明显高于瑞替普酶组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明丁苯酞联合瑞替普酶治疗急性脑梗死的效果显著，在神经缺损的修复方面也具有良好的效果。其原因是丁苯酞不受溶栓治疗窗的限制和影响；瑞替普酶属于新型溶栓药，体内半衰期长，活性好，不良反应少。

综上所述，瑞替普酶联合丁苯酞可缩小老年急性脑梗死患者的脑梗死体积，改善炎性因子水平，保护脑组织。