硫酸镁注射液联合低分子肝素钠治疗重度子痫前期疗效及对GSN、VDBP和凝血功能影响

卜春艳 范永周 王素影 郭战坤

河北省保定市妇幼保健院(071000)

相关研究发现子痫前期患者血管内皮功能均出现不同程度损伤，且伴随凝血机制异常[1-2]。重度子痫前期常规治疗为镇静、解痉、降压，临床无法有效逆转孕妇高凝状态及并发症。凝溶胶蛋白(GSN)和维生素D结合蛋白(VDBP)可抑制肌动蛋白聚集导致的血栓效应，但异常时可导致肌动蛋白清除率下降，血栓和全身血管痉挛[3]。硫酸镁注射液可有效舒张血管平滑肌，降低血压[4]；低分子肝素钠具有显著抗凝、抗血栓作用[5]。硫酸镁注射液联合低分子肝素钠可改善重度子痫前期患者血液凝集状态和微循环，较传统治疗效果显著[6]。但对GSN和VDBP的影响报道较少。鉴于此，本研究在观察硫酸镁注射液联合低分肝素钠治疗重度子痫前期疗效基础上探讨对血浆GSN、VDBP、血凝指标和妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

重度子痫前期诊断按照相关诊断标准[7]。排除标准：①合并其它妊娠并发症、凝血障碍、自身免疫性疾病、慢性高血压未控制者；②对本研究药物过敏，近期服用抗凝药物；③年龄18～40岁；④难以随访者。选择2016年10月-2018年10月本院收治的诊断为重度子痫前期患者82例，采用随机数字表法分组。本研究经过本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者入院后均给予足够休息、降压、适度吸氧、扩容解痉、利尿剂、促胎肺成熟及饮食调节等常规措施。常规组：给予常规硫酸镁解痉，地西泮镇静，心痛定控制血压，浮肿严重者给予呋塞米利尿消肿，并检查血浆蛋白水平，及时纠正低蛋白血症，地塞米松肌肉注射促胎儿肺成熟。观察组：在对照组基础上增加低分子肝素钠和硫酸镁注射液联合治疗，皮下注射低分子肝素钠(杭州九源基因工程有限公司，6000U/支)4000U，每日一次。硫酸镁注射液(湖南中南科伦药业有限公司，10ml:2.5g/支)30ml，加入0.9%NaCl 250ml静脉滴注，每日1次，持续治疗1周。

1.3 观察指标

①疗效：观察治疗前后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、24h尿蛋白量；②治疗前后酶联免疫吸附实验检测血清GSN、VDBP水平，TSA8000全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)；③随访：所有孕妇均随访至妊娠终止，统计子痫发作、胎儿窒息、胎盘早剥、胎儿生长受限、HELLP 综合征等不良妊娠结局；④观察两组治疗期间药物相关不良反应，治疗前后采用雅培C16000生化分析仪测定患者空腹12h ALT、AST、BUN、Cr水平，高于正常2倍，停药后不能自行恢复正常，判定为肝或肾损伤，血浆总蛋白<60g/L为低蛋白血症。

1.4 统计学分析

2.结果

2.1 基本临床资料

共接收82例，两组临床资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床基线资料

2.2 疗效指标

治疗前SBP、DBP、24h尿蛋白水平两组无差异(P>0.05)；治疗后两组均降低，且观察组低于常规组(均P<0.05)，见表2。

2.3 GSN、VDBP水平

治疗前血浆GSN、VDBP水平两组无差异(P>0.05)；治疗后两组均升高，且观察组高于常规组(均P<0.05)，见表3。

2.4 凝血功能指标

治疗前血清PT、APTT、FIB水平两组均无差异(P>0.05)；治疗后两组血清PT、APTT水平均升高， FIB水平均降低，观察组变化幅度高于常规组(均P<0.05)。见表4。

表2 两组治疗前后疗效指标比较

a与治疗前比较P<0.05

表3 两组治疗前后血浆蛋白水平比较

a与治疗前比较P<0.05

表4 两组治疗前后凝血功能指标比较

a与治疗前比较P<0.05

2.5 不良反应及妊娠结局

观察组出现1例低蛋白血症，1例肝肾损伤，不良反应率4.9%；常规组出现4例肝肾损伤，4例低蛋白血症，不良反应率19.5%；观察组不良反应率低于对照组(χ2=4.100，P<0.05)。观察组子痫发作、胎盘早剥、胎儿生长受限、剖宫产、产后出血发生率均低于常规组(P<0.05)，胎儿窒息、HELLP 综合征发病率两组无差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

重度子痫前期是妊娠期特有疾病，其发病机制目前尚不十分清楚，胎盘缺血缺氧，促炎性因子、活性氧等释放导致母体广泛内皮细胞损伤和功能障碍，出现高血压、蛋白尿、水肿、凝血功能障碍、胎儿生长受限等临床表现,还可伴有持续头痛、视觉障碍、头痛等临床症状[8]。抗凝，降压、改善组织灌注可从微观层面抑制疾病进展，达到治疗目的[9]。

硫酸镁注射液是目前临床治疗子痫前期的首选药物，其对中枢神经活动可产生抑制作用[10-11]。低分子肝素钠对凝血-纤溶系统、血小板影响小[12]。重度子痫前期大鼠肾脏损伤模型注射低分子肝素可上调细胞外信号调节激酶，保护肾脏，进而降低血压和蛋白尿[13]。治疗重度子痫前期可减少系膜组织对肾小球毛细血管的压迫和破坏, 改善局部血流[14]。本研究观察组治疗后血压、24h蛋白尿明显降低且低于常规组，说明其可更有效改善患者局部血液循环和内环境，降低患者血压，改善症状。因硫酸镁无法针对病因进行治疗，其降压效果及速度不理想，加大剂量又存在镁离子中毒的风险，甚至危及患者生命；而低分子肝素通过促进抗凝血酶Ⅲ结合凝血酶，抑制凝血酶和多种凝血因子活动而发挥较强的抗凝作用；同时可减少红细胞压积，缓解血液浓缩状态，起到降压和保护肾脏的作用。本研究观察组治疗后血凝指标PT、APTT增高，FIB降低，且优于常规组，说明硫酸镁注射液来联合低分子肝素钠具有改善血液循环作用。

GSN是具有直接保护血管内皮细胞、增加肌动蛋白细丝溶解度作用，阻止凝血因子Ⅴa 消耗与异常分布。VDBP参与肌动蛋白清除系统，但GSN、VDBP含量降低时，肌动蛋白生长增多，导致微血管栓塞，动静脉血管内皮细胞损害，促使血凝块形成。本研究观察组治疗后GSN、VDBP显著升高。分析原因为低分子肝素钙具有显著抗凝血作用。硫酸镁中总黄酮、硫酸镁总苷具有降低血液粘滞度，抗血小板聚集和血细胞聚集，促使纤维蛋白原溶解，改善血流等作用[15]。硫酸镁联合低分子肝素钠可能通过改善血液粘滞状态，促进血液循环，加速肌动蛋白溶解，从而提高GSN和VDBP水平。本研究观察组不良妊娠结局发生率更低，与抗凝、改善循环作用机制密不可分。

综上，硫酸镁注射液联合低分子肝素钠可显著降低重度子痫前期患者血压和尿蛋白量，降低血液粘滞度，提高血浆GSN、VDBP水平，改善妊娠结局，是治疗重度子痫前期有效方法。