BD和BAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效比较

郑 琳，陈 果，李黎博

成都市第三人民医院血液科 成都 610031

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)为临床难治的骨髓内单克隆性浆细胞恶性增殖肿瘤，可引发广泛性骨质破坏、贫血、感染、肾功能不全等[1]。化疗为治疗MM的首选方案，近年来多种新药的应用使MM的治疗取得极大进展。硼替佐米为哺乳动物中26S蛋白酶的可逆抑制剂，以硼替佐米为基础的MM化疗方案有BD(硼替佐米+地塞米松)、BAD(硼替佐米+地塞米松+阿霉素)等。目前MM化疗方案在欧美国家推荐以三药联合化疗为主[2]。临床上主要采用血清胱抑素C(cystatin C,Cys-C)、尿素(Urea)、肌酐(creatinine,Scr)、β2-微球蛋白(beta 2-microglobulin,β2-MG)水平评估MM患者肾功能[3-4]。本研究主要分析了BD和BAD方案治疗MM的疗效及对患者血清Cys-C、Urea、Scr及β2-MG水平的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2010年6月至2018年3月我院收治的MM患者90例，均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2008年修订)》[5]中MM诊断标准。病例纳入标准：MM初发且未曾接受过治疗，需立即予以治疗者；适合并同意采用以硼替佐米为基础的一线治疗方案；家庭经济状况可承担化疗费用；签署我院伦理委员会出具的知情同意书。排除标准：慢性肾小球肾炎或其他慢性肾脏病史者；高血压肾损害或糖尿病肾病者；配合依从性差，不愿参与本研究者。

1.2化疗方案采用BD方案45例(BD组)：硼替佐米1.3 mg/m2，于治疗第1、4、8、11天静脉推注；地塞米松20 mg/d，于治疗第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天静脉滴注;12 d为1个疗程，共4个疗程。采用BAD方案45例(BAD组)：硼替佐米1.3 mg/m2，于治疗第1、4、8、11天静脉推注；地塞米松20 mg/d，于治疗第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天静脉滴注；阿霉素9 mg/m2，于治疗第1～4天静脉滴注;12 d为1个疗程，共4个疗程。

1.3疗效评估两组出院后均随访至2018年6月，记录复发率。采用美国国立综合癌症网络2009年国际骨髓瘤工作组的疗效评估标准[6]，将疗效分为严格的完全缓解(strict complete remission,sCR)、完全缓解(complete remission,CR)、非常好的部分缓解(very good partial remission,VGPR)、部分缓解(partial remission,PR)、稳定(stable,SD)、疾病进展(disease progression,PD)6个级别。总有效率=(sCR+CR+VGPR+PR)例数/总例数×100%。

1.4不良反应参照国际肿瘤组织不良反应统一命名法的标准(第3版)进行判定，详细记录不良反应发生情况，包括周围神经病变、血小板减少、乏力、嗜睡、便秘、头晕、皮疹等。

1.5血清Cys-C、Urea、Scr和β2-MG水平及骨髓瘤细胞比例检测采集患者入院第1天及化疗结束后第1天晨空腹静脉血及中段晨尿各5 mL。采用日立公司7600-110型全自动生化分析仪检测血清Cys-C、Urea、Scr，试剂盒分别购自湖南永和阳光科技有限责任公司、上海酶联生物科技有限公司。应用美国Heckman公司的IMMAGE免疫化学分析仪以放射免疫法检测血清β2-MG，严格按照说明书操作。血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG正常值参考范围分别为0.55～1.25 mg/L、3.00～7.10 mmol/L、44～133 μmol/L、2.14～4.06 mg/L。两组化疗前后骨髓瘤细胞比例(即骨髓浆细胞数目占比)采用直接免疫荧光法利用流式细胞仪(BD公司FACSCalibur型)测定。

1.6统计学处理采用SPSS 20.0处理数据。两组年龄的比较采用两独立样本t检验，性别、国际分期系统(ISS)分期、临床分型、FISH位点异常情况、治疗总有效率及不良反应发生率的比较采用χ2检验或行列表精确概率法，两组疗效的比较采用Wilcoxon秩和检验，两组化疗前后血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG水平及骨髓瘤细胞比例的比较采用重复测量数据的方差分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1两组一般资料的比较见表1。两组一般情况差异无统计学意义，具有可比性。

2.2两组疗效、不良反应发生情况及复发率的比较BAD组疗效和总有效率均好于BD组，见表2。两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05),见表3。BAD组、BD组复发率分别为8.9%(4/45)、13.3%(6/45)，差异亦无统计学意义(χ2=0.450,P=0.502)。

表1 两组一般资料比较

表2 两组疗效比较

*:Z=2.650,P=0.008;#:χ2=6.480,P=0.011

表3 两组不良反应发生情况比较

*：χ2=0.526，P=0.468

2.3化疗前后两组血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG水平及骨髓瘤细胞比例的比较化疗后两组血清Cys-C、Urea、Scr及β2-MG水平均下降，且BAD组下降幅度大于BD组(P<0.05)。BAD组化疗后(随访结束时)骨髓瘤细胞比例低于BD组(P<0.05)。见表4。

表4 化疗前后两组血清Cys-C、Urea、Scr、β2-MG水平及骨髓瘤细胞比例的比较

3 讨论

MM为骨髓内浆细胞恶性增殖疾病，在中老年人群中发病率较高，其发病率约占所有恶性肿瘤的1%，占造血系统肿瘤的10%[7-8]。MM患者体内大量单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白及轻链可引起机体免疫力下降、靶器官损伤、骨质破坏，导致肾功能损害，临床表现为蛋白尿、肾小管功能不全、慢性肾衰竭等。肾功能损害为MM患者常见并发症，是MM患者仅次于感染的第二大死亡原因。

硼替佐米是第一代26S蛋白酶抑制剂，于2003年经FDA批准用于MM的治疗，是首个上市的蛋白酶抑制剂。硼替佐米可通过与泛素-蛋白酶体系统位点结合抑制其活性，阻断细胞周期调控蛋白及凋亡蛋白等的降解途径，抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)活性，上调p53基因表达，诱导骨髓瘤细胞凋亡，抑制细胞因子及细胞黏附因子的表达，改变肿瘤生存环境，从而改善MM患者的生存率及缓解率；其与沙利度胺、地塞米松、阿霉素等药物联用效果更显著，但毒副作用也较高，目前临床常用硼替佐米联合其他化疗药物组成不同化疗方案治疗MM[9]。地塞米松是肾上腺皮质类药，通过垂体-肾上腺轴发挥作用，具有较强的抗炎、抗过敏作用。阿霉素可抑制肿瘤细胞DNA、RNA的合成，对RNA抑制作用最强。

本研究结果显示，MM患者接受BD、BAD方案化疗4个疗程后，总有效率分别为73.3%、93.3%，BAD组高于BD组，与朱蓓英[10]的研究结果相近；化疗后BAD组骨髓瘤细胞比例低于BD组；两组不良反应发生率、复发率差异均无统计学意义。化疗后两组血清Cys-C、Urea、Scr及β2-MG水平均下降，与徐昕等[11]的观察结果相近；而BAD组各指标下降幅度大于BD组，表明BAD方案在改善MM患者肾功能方面较BD方案更有优势[12]。MM化疗药物引起的毒副作用一直受到临床医师重视，其中硼替佐米用药后易出现血小板减少、白细胞减少等血液学毒性，而周围神经病变也是常见不良反应[13-14]。本研究中两组分别有4例、3例发生周围神经病变，BAD、BD组不良反应发生率分别为28.9%、22.2%，差异并无统计学意义，说明BAD方案的毒副作用并未较BD方案明显增加。

综上所述，BD及BAD化疗方案均可较好治疗MM，且后者疗效更好，可明显改善患者肾功能，降低骨髓瘤细胞比例，因此在严格掌握适应证的条件下推荐选择BAD方案治疗MM。但本研究样本量较小，后期可加大样本量进一步明确BAD方案的可行性和安全性。