甲状腺功能异常对急性心肌梗死患者预后的影响

陈静，王文尧，王思远，张阔，祁雨，安仕敏，郑济林，刘宇鹏，唐熠达

急性心肌梗死（AMI）在我国虽然诊疗持续改善，但发生率和死亡率的降低仍不理想，地区差异较大[1-2]。因此，确定新的危险因素来优化AMI管理尤为重要，其中甲状腺功能状态作为新的危险因素引起越来越多的关注。动物实验证实, 甲状腺功能减退会导致心肌梗死后多种病理改变[3-4]，而甲状腺激素替代治疗可纠正这些改变[5]。既往研究也表明AMI患者症状发生24～36 h内甲状腺激素水平发生快速波动[6]，且甲状腺激素水平与心肌损害程度和心功能早、晚期恢复均密切相关[7]。最近几项研究进一步证实甲状腺激素水平影响AMI患者的预后。然而，这些研究样本量有限, 主要集中在单一甲状腺激素作用，而不是评估整体甲状腺功能[8-10]。本研究旨在探究甲状腺功能状态在AMI预后判断中的作用，为优化风险分层及指导治疗提供依据。

1 资料与方法

研究对象：本研究纳入的2 569例AMI患者均来自“冠心病医疗结果评价和临床转化研究（China PEACE）”-前瞻性AMI研究。China PEACE-前瞻性AMI研究共纳入全国21个省53家医院（35家三级医院，18家二级医院）的AMI住院患者。本研究于2012年12月开始入组，2015年6月结束随访，收集了患者基线资料，以及出院后1个月、6个月及12个月的随访结果。本研究经国家心血管病中心（阜外医院）及各参加医院伦理委员会审批通过，入组患者均签署知情同意书。

纳入标准和排除标准：本研究纳入≥18岁24 h内住院的AMI患者，AMI诊断标准为心肌损伤标志物水平升高（肌钙蛋白或肌酸激酶同工酶至少1项指标超过参考值上限的99百分位值），并且有急性心肌缺血的临床证据。排除标准：（1）由身体创伤或冠状动脉血运重建术导致的AMI；（2）促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）基线资料缺失；（3）拒绝参加后续随访；（4）正在服用影响甲状腺功能的药物。

研究分组：本研究FT3、FT4和TSH水平的参考范围定义为：FT3为 2.76～6.30 pmol/L，FT4为10.3～24.2l pmol/L，TSH 为 0.3～5.0 mIU / L[11]。 就此将受试者分为三组：（1）甲状腺功能正常组（甲功正常组，n=2 036）：FT3、FT4和TSH水平在参考范围内。（2）甲状腺功能减退组（甲减组，n=431）：多种病因所致内源性甲状腺激素缺乏[12]，包括临床甲状腺功能减退症 [TSH＞5.0 mIU/ L，FT3＜2.76 pmol/L 和（或）FT4＜10.3 pmol/L]、亚临床甲状腺功能减退症（TSH＞5.0 mIU/L，并且FT32.76～6.30 pmol/L，FT410.3～24.2 pmol/L）、低三碘甲状腺原氨酸（T3）综 合 征（FT3＜2.76 pmol/L，FT410.3～24.2 pmol/L 并且TSH 0.3～5.0 mIU/L）。（3）甲状腺功能亢进组（甲亢组，n=102）：包括临床甲状腺功能亢进症（TSH＜0.3 mIU/L，FT3＞6.30 pmol/L 和 /或 FT4＞24.2 pmol/L）和亚临床甲状腺功能亢进症（TSH＜0.3 mIU/L，FT32.76～6.30 pmol/L，FT410.3～24.2 pmol/L）。

研究终点：主要终点为复合心血管不良事件，包括全因死亡、心肌梗死、再次血运重建和心力衰竭[13]。次要终点包括全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、心力衰竭和脑卒中。心肌梗死事件定义为因症状和体征住院诊断的非致死性心肌梗死或者心肌梗死相关的死亡；再次血运重建事件定义为因经皮冠状动脉介入治疗或者冠状动脉旁路移植手术再次住院或者死亡；心力衰竭事件定义为任何心力衰竭有关的住院或者死亡。脑卒中事件定义与缺血性或非缺血性脑卒中有关的住院或者死亡。

统计学分析方法：采用SAS 9.4 统计分析软件进行分析，连续变量表示为均数±标准差，多组间比较采用ANOVA法，方差不齐时采用秩和检验；分类变量表示为频数（百分比），组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。单因素和多因素Cox回归模型分析不同甲状腺功能AMI患者的复合心血管不良事件发生风险。Kaplan-Meier 法构建患者生存曲线，组间比较采用log-rank检验。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者基线资料的比较见表1。

表1 三组患者基线资料的比较[例（%）]

2 569例AMI患者，平均（61.13±11.92）岁，男性1 969例（76.64%），女性600例（23.36%）。三组患者相比，甲减组患者年龄较大、女性比例高（P均＜0.05），TSH水平较高（P＜0.05）；甲亢组患者吸烟、心率快、心原性休克、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）比例高（P均＜0.05），FT4、肌酸激酶同工酶均较高（P均＜0.05）。

三组患者随访1年的临床不良事件比较（表2）：随访1年期间，共594例（23.1%）患者发生复合心血管不良事件，其中甲功正常组433例（21.3%），甲减组133例（30.9%），甲亢组28例（27.5%），三组间差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。总全因死亡率为6.6%，甲减组和甲亢组较甲功正常组全因死亡率更高（P=0.004）；甲减组的心力衰竭发生率显著高于其他两组（P=0.004）。三组心肌梗死发生率、再次血运重建率和脑卒中发生率无显著差异。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，无复合心血管不良事件（log-rank P＜0.001）的生存率在甲减组患者更低（图 1）。

表2 三组患者随访1年的临床不良事件比较[例（%）]

图1 三组间无复合心血管事件的Kaplan-Meier生存曲线比较（log-rank检验，P＜0.001）

Cox回归分析甲减、甲亢组患者相对于甲功正常组患者不良心血管事件风险比（表3、4）：单因素Cox回归分析结果显示，与甲功正常组患者相比，甲减组复合心血管不良事件、全因死亡、再次血运重建和心力衰竭的风险显著增高；甲亢组全因死亡风险增加。多因素Cox回归模型校正了其他协变量后表明，与甲功正常组患者相比，甲减组患者发生复合心血管不良事件风险高（HR=1.337，95%CI：1.097～1.630，P=0.004）。同时，甲状腺功能减退与血运重建（HR=1.648，95%CI：1.047～2.595，P=0.031） 和 心 力 衰 竭（HR=1.382，95%CI：1.066～1.792，P=0.014）风险增高有关。与甲功正常组相比，甲亢组复合心血管不良事件及各组终点事件发生风险无显著增加（P均＞0.05）。

表3 单因素Cox回归分析甲减组、甲亢组患者相对于甲功正常组患者不良心血管事件风险比

表4 多因素Cox回归分析甲减组、甲亢组患者相对于甲功正常患者不良心血管事件风险比

3 讨论

甲状腺功能异常和AMI均有较高发病率。既往研究显示，甲状腺功能减退状态AMI患者可能预后更差[9,10,14]。但其中大部分研究为单中心研究，仅评价了单个甲状腺激素而不是全部甲状腺功能指标的作用。本研究采集AMI患者全部甲状腺功能指标，评估了甲状腺功能对AMI患者心血管事件的预测作用。结果显示，甲状腺功能减退与复合心血管不良事件、再次血运重建和心力衰竭相关，且独立于其他传统的危险因素，提示甲状腺功能减退状态是AMI患者心血管事件的独立预后因素。既往研究也报道了甲状腺功能减退与心脏不良结局密切相关，尤其是在TSH较高的患者[15]。但一项以人群为基础的调查显示，甲状腺功能减退对心力衰竭患者的不良预后无独立预测作用[16]。可能是由于其甲状腺功能减退患者比例较低（n= 237，5%），明显低于本研究样本以及其他研究人群中甲状腺功能减退患者比例。

本研究发现甲状腺功能减退状态与全因死亡之间并无独立相关，但观察到甲状腺功能减退患者中心力衰竭发病率明显增高。不过随访时间仅有12个月，无法得知患者的远期结局。本研究还发现，甲状腺功能亢进对全因死亡无独立预测作用，这与以往一些研究结果一致[16]。虽然本研究中甲亢组基线数据中STEMI及心原性休克发生率较对照组高，但最终并未影响患者临床结局。但也有研究提示，亚临床甲状腺功能亢进是心脏事件、死亡率和心房颤动发生的重要危险因素[17-18]。研究的不一致可能是由于在本研究中，将出院时β受体阻滞剂的使用纳入了多因素分析。由于本研究中甲亢组患者中β受体阻滞剂的应用率（58.8%）远低于以往的研究，而纳入分析后，消除了β受体阻滞剂低应用率对这些患者心血管预后的负面影响，因而导致在多因素Cox分析进行校正分析后，甲状腺功能状态和全因死亡之间的相关性消失。

本研究中AMI患者甲状腺功能减退状态对不良结局的预后影响有一系列原因。既往动物实验显示，甲状腺激素水平降低导致心肌细胞基因表达发生变化[19]，增加心肌梗死面积，延缓心肌损伤的恢复，加重梗死后心室重塑，恶化左心室功能，尤其是舒张功能[3-4]。此外，甲状腺功能减退通常伴血脂异常，并与动脉粥样硬化和高血压密切相关[20]。不过还需要进一步的研究来阐明甲状腺功能减退独立预测AMI人群不良结局的机制。

本研究优势在于使用了中国AMI人群多中心前瞻性队列研究的数据，包含了全国各地不同级别医院的患者信息。但研究也有一定局限性：使用了从病历中提取的信息，其完整性和准确性依赖于医生的书写，因此不能排除错误的可能。研究只检测了住院期间单次甲状腺功能状态，缺乏后续的评估数据。考虑到AMI患者甲状腺激素水平的动态变化，本研究在探索甲状腺功能状态与AMI之间关系上仍有局限性。此外，本研究是一项观察性研究，还需要更多的包含干预措施的研究来明确这种相关性。

总之，本研究表明，在AMI患者中甲状腺功能减退与心血管事件风险增加存在相关性，对再次血运重建和心力衰竭有独立预测价值，同时提示对甲状腺功能状态进行筛查可能有助于改进AMI患者危险分级和治疗。鉴于甲状腺功能异常的高发病率，具有重要的临床价值。后续还需要进一步研究来阐明针对甲状腺功能异常的治疗是否能改善这些患者的临床预后。