糖尿病药物-SGLT-2抑制剂专利技术分析

侯琴，周琼，赵春霖，张竞赛

(国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津 300304)

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂是一类全新作用机制的降糖药物，它通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收，以增加尿糖的排泄，调节体内的血糖浓度，从而达到治疗2型糖尿病的目的。SGLT-2抑制剂的作用机制不依赖胰岛素，也就是说，当胰岛β细胞功能出现损害时，SGLT-2抑制剂仍能发挥降糖作用，而且这种抑制剂并不影响低血糖时体内内源性葡萄糖的生成。并且，由于SGLT-2位于肾小管，选择性地抑制SGLT-2不会对其他细胞功能产生影响，从而可以降低SGLT-2抑制剂的不良反应[1-5]。SGLT-2已经成为降糖药物研究最新的、也是最具发展潜力的作用靶点，目前全球各大制药公司对这一领域的研究十分活跃[6-8]。

1 SGLT-2抑制剂研究现状

自2012 年欧盟委员会批准首个SGLT-2抑制剂达格列净用于成人2 型糖尿病患者的治疗，截止到2017年12月，国外共有7个SGLT-2抑制剂单方药物上市，分别为：强生、三菱制药的卡格列净(canagliflozin，或称坎格列净)；阿斯利康的达格列净(dapagliflozin)；勃林格殷格翰、礼来的恩格列净(empagliflozin，或称艾格列净)；安斯泰来、日本寿制药的伊格列净(ipragliflozin，或称依格列净)；大正制药的鲁格列净(luseogliflozin)；Chugai、Sanofi、Kowa 公司的托格列净(tofogliflozin)；MSD/Pfizer的Ertugliflozin(埃格列净)。

全球首款SGLT-2抑制剂于2012年获批上市，2017年这一类口服降糖药物的全球销售额为 26.32亿美元，同比增长7.7%，占到糖尿病药物市场的 6.5%，从销售情况来看，SGLT-2抑制剂的市场主要被卡格列净、达格列净以及恩格列净这三种药物瓜分。

在药物仿制方面，国内关于卡格列净、达格列净、恩格列净均有申报。自2013年江苏豪森药业首家申报卡格列净的仿制药起，目前国内共有25家企业或企业联合申报卡格列净(片或盐酸二甲双胍复方)的仿制，但仅有两家进入临床试验阶段，其中江苏豪森药业旗下卡格列净的进展最为迅速，已经于2017年11月03日完成健康人体生物等效性试验，2018年2月申报生产，正大天晴的卡格列净片健康人体生物等效性试验试验正在进行中。达格列净同样也是由江苏豪森药业于2014年首家申报仿制，目前国内共有13家企业或企业联合申报达格列净(片)的仿制，目前仅有山东鲁抗医药股份有限公司于2018年8月公示进行达格列净片生物等效性试验。恩格列净于2014年首次由四川科伦药物研究院和北京阳光诺和药物研究院联合申报仿制，目前共18家企业或企业联合进行恩格列净(片)的仿制。据药品临床试验登记与信息公示平台信息，目前四川科伦药物研究院有限公司&北京阳光诺和药物研究有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司均于2018年8月公示已经完成恩格列净片人体生物等效性研究。除了上述3种药之外，南京华威医药科技开发有限公司于2015年02月3日首家申报仿制伊格列净，目前共有7家企业申报。

在新药开发方面，国内企业中格列净类药物开发进度最快的是恒瑞的脯氨酸恒格列净，去年6月就已启动Ⅲ期临床试验。山东轩竹医药的加格列净和广东东阳光药业有限公司荣格列净在I期临床阶段。艾力斯医药艾格列净和天津药物研究院的泰格列净均于2016年获批临床。此外，江苏万邦生化医药集团有限责任公司于2018年2月申报了1类新药万格列净片。

2 SGLT-2抑制剂专利技术分析

在CNABS数据库中对中文专利申请进行检索，共检索到608篇中文专利申请，人工去噪后435篇。在DWPI中对外文专利申请进行检索，共检索到417项专利申请，人工去噪后264项。中外文合并同族后共556项，数据日期截止到2018年9月。

2.1 申请态势 图1显示了全球、国内、国外的 SGLT-2 抑制剂的专利申请公开量，可以看出，SGLT-2抑制剂的专利申请数量总体呈上升趋势，发展过程可以分为以下几个阶段。

2.1.1 技术萌芽期(2000～2005年) 这一时期的SGLT-2抑制剂研发处于起步阶段，全球专利申请量增长比较缓慢，每年的专利申请数量在10左右徘徊。2003年阿斯利康公司申请了达格列净的专利，2004年田边三菱制药公司申请了卡格列净的专利，2005年勃林格殷格翰公司申请了恩格列净的专利，但这些专利申请都仅是化合物本身的专利申请，人们对此认识和专注有限。

2.1.2 高速发展期(2006～2014年) 这一时期SGLT-2抑制剂的专利申请数量迅速增长，人们对于糖尿病药物的重点开始转到新靶点药物上来。一方面，各大药企对原研药的周边进行了专利布局，对其制备、晶型、用途等作了相关专利申请；另一方面，相关的类似药物申请量也急剧增加，安斯泰来申请了依格列净的专利，大正制药申请了鲁格列净的专利，辉瑞申请了埃格列净的专利。这两方面的原因导致了这一时期的专利申请量增长。

2.1.3 稳定发展期(2015～2018年) 进入2015年以后，全球SGLT-2抑制剂申请量保持稳定，甚至有所下降。一方面是近年来部分专利申请还没有公开，另一方面也从某种程度体现了这种重大慢性病的研发门槛，近年来想要创新越来越难。

对于向中国提交的专利申请来说，中国专利申请趋势与全球专利申请趋势基本保持一致，只是数量有所不足。这也说明了各大药企都在中国进行了专利布局，中国是全球重要的糖尿病药物消费市场，各申请人都很重视在重要消费市场的知识产权保护。

将中国申请专利分为国内申请和国外来华专利，可以看出，国内关于SGLT-2专利申请最早为2008年，较国外专利晚了8年之久，但是2012年后专利申请数量呈指数级增长，占据了专利申请总量的绝大部分，这说明了我国对SGLT-2抑制剂领域关注度高，研发热情比较高，并且对于知识产权比较重视。

图1 专利申请趋势

2.2 申请人 对于全球专利申请而言，排名第一的申请人是来自德国的勃林格殷格翰公司，有53项专利申请，是最早开始研究SGLT-2抑制剂药物的，拥有原研药恩格列净，并与礼来联手进行研发，在全球申请了大量专利。排名第二的申请人是中国的天津药物研究院，研发了泰格列净，并已经申报临床实验。日本企业在申请人排名中占据了两席，分别为橘生药品工业株式会社、大正制药，体现了日本在小分子药物研究领域的强劲实力。排名第四的申请人是来自美国的百时美施贵宝，研发了达格列净，并在2007年与阿斯利康公司达成了全球糖尿病联盟，目的是联合开发治疗糖尿病的药物，但是后来由于专利到期、产品结构老化、利润下降，百时美施贵宝准备放弃糖尿病市场，将糖尿病业务出售给阿斯利康，达格列净的专利权也转让给了阿斯利康。阿斯利康来自瑞典，有10项专利申请。詹森药业为强生的日本子公司，强生在SGLT-2领域与日本田边三菱制药联合开发了第一个在FDA批准上市的原研药卡格列净。在全球申请人排名中，有4位来自中国，分别是天津药物研究院、威海贯标信息科技有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司、于磊，体现了我国申请人对于新靶点药物的重视。但是从申请人类型来看，包括研究院所、企业和个人，相关成果转化不足。另外，还有一家印度公司SUN PHARMACEUTICAL，这与近年来印度成为糖尿病患者最多的国家有关，印度对于仿制药研究也颇有心得，其庞大的市场催发了人们的研究热情。

图2 全球申请人排名

2.3 重点专利 通过引证分析和同族分析确定出SGLT-2领域的重点专利，从而揭示该领域的重点技术演进情况。

在引证次数排名前20的专利申请中，勃林格殷格翰国际有限公司7件，百时美施贵宝4件，橘生药品工业株式会社4件，其余5件均为日本申请人。由此可以看出，在SGLT-2抑制剂领域，德国、美国、日本掌握着最核心的技术。引证次数最高的为CN00816741.9，要求保护一种C-芳基葡糖苷SGLT-2抑制剂。原申请人为百时美施贵宝公司(布里斯托尔-迈尔斯斯奎布，BMS)，是关于达格列净的化合物通式的原研专利申请，该专利于2014将专利权人变更为阿斯利康有限公司。

在同族数量排名前20位的专利申请中，有9项专利申请的被引证次数也排名前20，并且同族前20项专利在中国均有布局。其中，10件为日本申请人，包括橘生药品工业株式会社、大正制药株式会社、田边三菱制药株式会社、安斯泰来制药有限公司&寿制药株式会社；5件为美国申请人，包括百时美施贵宝公司、辉瑞大药厂、莱西肯医药有限公司；4件为德国申请人，均为勃林格殷格翰公司的申请；值得注意的是，有1件中国北京普禄德医药科技有限公司的申请。由此可以看出，申请人对重要技术都进行了大量布局，并且都非常重视中国市场，德国、美国、日本掌握着最核心的技术，中国的专利布局意识也在增强。同族数量最多的为CN101111492A，扩展同族数量达到235件之多，这是田边制药株式会社的申请，其引证次数排名第4，说明企业对重要技术非常重视在各地区以及进行多角度全方位的专利布局。

结合重点专利，整理出SGLT-2抑制剂的技术发展路线，如图3所示。SGLT-2抑制剂是以芳基葡萄糖苷或氧基芳基葡萄糖苷为基础的，前期主要是大的母核结构的改变，连接糖苷的有吡唑-苯基(橘生、味之素)、苯基-苯基(百时、勃林格殷格翰)、苯基-噻吩-苯基(田边)、苯基-甘菊环(山之内、寿制药)、苯基-苯并噻吩(安斯泰来、寿制药)，后来则发展成对母核中的四氢呋喃环(大正、勃林格殷格翰)或苯基(勃林格殷格翰)改造。在母核结构上，更多关注在以达格列净和恩格列净的母核结构(糖苷-苯基-苯基)为基础，进行结构改造。同时，可以发现，百时和勃林格殷格翰均是以二苯基为母核结构的，而日本企业在母核结构中除糖环外还有3个环结构。另外，对于企业而言，在化合物的基础上，后续会继续开发其晶型和制备方法以及联合用药。

图3 SGLT-2抑制剂技术发展路线

2.4 重要申请人 勃林格殷格翰国际有限公司是SGLT-2抑制剂的最主要研发公司之一，目前国际上已上市的恩格列净最初就是由勃林格殷格翰独立研发的，后与礼来公司联合开发。恩格列净的优势在于不仅能降低血糖，且能降低心血管疾病死亡的风险，是美国FDA 批准的首个用于降低2 型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险的SGLT-2 抑制剂[9-10]。

勃林格殷格翰国际有限公司是SGLT-2抑制剂领域申请量最大的申请人。从2003年开始，申请量持续上升，这是由于自2004年申请恩格列净化合物的专利开始，后续有大量围绕制备方法、晶型以及在此结构上的继续改造的专利。虽然在2014年恩格列净已经上市，但可以看到，勃林格殷格翰国际有限公司在该方面仍然保持了比较稳定的申请量(见图4)。

在专利申请主题方面，申请明显较多的是化合物和联合用药，其次是用途和晶型，在制剂和制备方法方面相对较少(见图5)。在化合物方面，主要是恩格列净，但后面也一直在开发新的化合物，比如吡唑-氧-葡萄糖苷衍生物，以及在恩格列净基础上进行的糖环或苯基上的基团取代等。在外围专利方面，从2006 年起，勃林格殷格翰国有限公司在恩格列净的晶型专利(WO2006117359A1)和制备方法专利(WO2006120208A1)方面就已开始布局，且在中国获得授权。之后恩格列净的专利保护重点在联合用药方面，WO2008055940A2 要求保护和二甲双胍等的联合用药，WO2010092124A1 要求保护和利格列汀的联合用药。

从申请主题也可以看出，勃林格殷格翰国际有限公司后期的一个重点在于SGLT-2抑制剂与其他糖尿病药物的联合用药，包括DPP-IV抑制剂、其他SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等，但最主要的还是SGLT-2抑制剂与DPP-IV抑制剂的联合用药。从与联合用药对应的上市药物来看，美国FDA 在2015 年1 月批准勃林格殷格翰公司的糖尿病复方药物Glyxambi，这款复方药物由SGLT-2抑制剂恩格列净与DPP-IV 抑制剂利格列汀组成。美国FDA在2015 年9 月批准勃林格殷格翰的糖尿病复方药物Synjardy，该复方药物为恩格列净/盐酸二甲双胍缓释片。

图5 勃林格殷格翰国际有限公司的申请技术主题分布

从上述专利分析来看，勃林格殷格翰公司的专利保护具有以下特点：①专利布局全面，形成有效专利壁垒。从化合物的基础专利开始布局，围绕化合物专利，进行了制备方法、晶型专利、联合用药专利的布局。同时，该公司还不断对恩格列净的结构进行改进，申请了对恩格列净化合物的取代基进行一些基团替换的专利。②与其他医药巨头联合开发。除了恩格列净是与礼来公司联合开发之外，还有3件专利是与味之素株式会社合作申请，要求保护吡唑-O-葡萄糖苷衍生物SGLT-2抑制剂、晶型及其联合用药。

3 总结

目前，SGLT-2抑制剂在国内和国外研究都比较热门，专利申请量增长明显。国外制药企业如勃林格殷格翰、百时美施贵宝等在该领域专利布局多、技术实力强，国内天津药物研究院具有较强的化合物开发实力，但在筛选出化合物之后就基本停止了该领域研发。从SGLT-2抑制剂的技术发展路线得出，研发主要还是集中在化合物结构改造上，目前母核结构主要是糖环-苯环-苯环或者糖环-苯环-杂环-苯环(或杂环苯环并环)，在此基础上，早期主要是对糖环结构的改造，包括桥接、氧取代等，后来发展到对苯环的取代基进行改造。另外，在化合物的基础上，会继续开发晶型或与酸共晶、中间体及其制备方法。勃林格殷格翰在前期化合物的基础上，还继续进行结构改造保护新的化合物结构，后期重点在于SGLT-2抑制剂与其他糖尿病药物的联合用药，尤其是SGLT-2抑制剂与DPP-IV抑制剂的联合用药(勃林格殷格翰和田边三菱制药近期都在研发SGLT-2抑制剂与DPP-IV抑制剂的联合用药)。国内企业可以借鉴，围绕创新药或已有药物进行结构改造或开发联合用药。