细胞减瘤术联合腹腔热灌注化疗治疗在结直肠癌腹膜转移的临床应用

梁晋尧 罗诗樵

摘要：结直肠癌腹膜转移是结直肠癌的终末期病变，预后较差，多采用保守治疗。近年来，细胞减瘤术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移逐渐被接受，可显著改善患者的预后，但由于其设备的缺乏、手术的复杂、并发症相对较多等原因未得到普遍应用。本文对其理论基础、技术方法、临床研究及风险与安全等方面进行了综述，探索结直肠癌腹膜转移的多模式治療方案，进一步提高结直肠癌腹膜转移患者的治疗效果。

关键词：结直肠癌腹膜转移;细胞减瘤术;腹腔热灌注化疗

中图分类号：R735.3                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.018

文章编号：1006-1959（2019）06-0052-04

Abstract：Peritoneal metastasis of colorectal cancer is an end-stage disease of colorectal cancer with poor prognosis， and conservative treatment is often used. In recent years， cell cytoreductive surgery combined with intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for the treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis is gradually accepted， can significantly improve the prognosis of patients， but due to lack of equipment， complicated surgery， relatively more complications， etc. application. This article reviews its theoretical basis， technical methods， clinical research and risk and safety， explores multi-modal treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis， and further improves the therapeutic effect of patients with colorectal cancer peritoneal metastasis.

Key words：Colorectal cancer peritoneal metastasis;Cell cytoreductive surgery;Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy

结直肠癌（colorectal cancer ）是全球三大常见恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一[1]，发病率正不断上升。初诊时约有5%～15%患者发生腹膜转移[2]，若不接受治疗其平均生存时间只有6个月[3]。结直肠癌腹膜转移的机制尚不明确，可由淋巴、血行转移及肿瘤细胞腹膜种植而成。研究表明在结直肠癌术前进行腹腔灌洗，灌洗液肿瘤细胞阳性率达3%～28%，游离腹腔肿瘤细胞可经分布于腹膜上的淋巴气孔-筛状斑-初始淋巴管三重结构转移而形成腹膜转移灶[4，5]，引起肠梗阻、腹水等，造成患者快速死亡。因此，结直肠癌腹膜转移通常被认为是终末期病变，是不可治愈的，并且治疗策略集中于姑息性全身化疗，必要时结合姑息性手术，相比之下新的腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）与细胞减瘤术（cytoreductive surgery，CRS）的联合治疗代表了更有效的治疗结直肠癌腹膜转移的方法，显著地改善了患者的预后。同样新的化学治疗和靶向生物制剂的引入也为患者治疗提供了不同的方案，应做到个体化治疗。

1细胞减瘤术联合腹腔热灌注化疗治疗的历史进程

Spratt在1980年首次将CRS与HIPEC联合用于治疗复发性腹膜假性粘液瘤，在20世纪80年代末，Sugarbaker等认为消化道肿瘤腹膜转移可将腹膜视为一个独立器官，提出了CRS+HIPEC治疗方案。经过30多年的发展，该治疗方法已逐渐被接受认可并成为全世界治疗结直肠腹膜转移的标准治疗手段之一。在2014年国际腹膜癌大会上正式提出将CRS+HIPEC联合治疗作为结直肠癌腹膜转移的推荐治疗。

2细胞减瘤术

细胞减瘤术是以清除腹膜中肉眼可见的病灶为目的，不仅手术方式多样，而且手术时间长，创伤大，其安全性、术后病人生活质量等问题广受争议。CRS的彻底性是影响患者预后的重要因素，由此引入了细胞减灭完全性评分（completeness of cytoreduction score，CC）来反映CRS的彻底程度，它测量了CRS后肉眼可见残留癌灶的大小（CC-0：没有肉眼可见的癌灶;CC-1：残留癌灶直径<2.5 mm;CC-2：残留癌灶直径在2.5 mm和2.5cm之间;CC-3：残留癌灶直径> 2.5 mm或存在无法切除癌灶）。通常CC-0和CC-1被认为是完全的细胞减瘤术，CC-2和CC-3被认为是不完全的细胞减瘤术，只有完全的细胞减瘤术才能进行HIPEC联合治疗[6]。Adachi T等研究了不同程度的细胞减瘤术的预后情况，完全的细胞减瘤术的患者2、5年生存率分别为56.3%、22.5%，中位生存期为29.8个月;而不完全的细胞减瘤术的患者2、5年生存率为22.7%、0，中位生存期为10.0个月[7]。可见，完全的细胞减瘤术对结直肠癌腹膜转移患者的预后具有积极影响。

有研究显示腹膜表面肿瘤转移的程度是影响结直肠癌腹膜转移患者预后最重要的因素。腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）是一种量化腹膜转移程度的评分系统，表明腹腔被分离成的13个不同腹腔区域中的每一个区域病变大小分数的总和。根据肿瘤的大小，每个区域的评分等级为0～3，因此PCI的总分可以在0～39变化。PCI是目前应用最广泛的腹膜转移评价标准，不仅反应了腹膜肿瘤的情况，还被认为是患者长期预后的重要指标[8]。      Pelz JO等[9]人引入了腹膜表面疾病严重程度评分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS），包括腹膜癌指数（PCI），临床症状和原发性肿瘤组织学。在2004年，Jesus MD等对1013例结直肠癌腹膜转移患者的回顾性研究结果表明没有接受HIPEC和CRS治疗的患者中位生存期基于PSDSSⅠ（n=8），Ⅱ（n=80），Ⅲ（n=55），Ⅳ（n=132）分别为45、19、8、6个月;接受HIPEC和CRS治疗的患者中位生存期基于PSDSS Ⅰ（n=75），Ⅱ（n=317），Ⅲ（n=82），Ⅳ（n=135）分别为86、43、29、28个月[10]。可见PSDSS在决定将结直肠癌腹膜转移患者纳入临床试验及其分级方面有着重要作用，但目前该评分在临床中应用较少。

结直肠癌腹膜转移预后手术评分（COMPASS）作为新的手术预后评分，包括年龄，PCI评分，淋巴结状态和细胞组织学四个预后因素，并且似乎比PSDSS表现得更好，未来的研究可侧重于新的COMPASS模型[11]。

3腹腔热灌注化疗

腹腔热灌注化疗是指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间、预防和治疗腹膜的种植转移[12]。HIPEC与全身化疗比较的优势在于：①热疗具有选择性杀伤肿瘤细胞的作用，加强化疗药物的细胞毒性作用，提高药物渗透组织的能力，使化疗药物疗效增强，热疗和化疗联合应用具有显著的协同作用[13];②腹膜血浆屏障的存在使热灌注腹腔内化疗时腹腔内药物浓度远高于血浆药物浓度，可比常规化疗浓度高20倍[14]，能最大限度的杀死肿瘤细胞;③手术后立即行HIPEC可避免术后粘连性肠梗阻带来的诸多限制[15]，使化疗药物进入到腹膜的各个部位。

腹腔热灌注化疗药物的选择尚且没有统一的标准[16]，常用化疗药物有丝裂霉素、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、多柔比星和雷替曲塞等[17]。新的免疫治疗药物如贝伐单克隆抗体，其疗效也尚在研究中[18]。目前腹腔热灌注化疗方案有两种趋势：①采用封闭腹部技术在41℃时使用丝裂霉素C超过60～90 min[19];②采用腹部开放技术在温度为43℃时使用奥沙利铂（±伊立替康）超过30 min，然后联合全身化疗（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）[20]。闭合式腹腔热灌注化疗主要优点是腹部的热量损失小，由于化学治疗暴露最小化使安全性更高，维持腹内压升高的稳定使药物摄取增加[21]。

4 CRS+HIPEC在结直肠癌腹膜转移中的临床试验研究

4.1 CRS+HIPEC在结直肠癌腹膜转移中的治疗效果   结直肠癌腹膜转移接受系统化疗平均总体生存时间为12.7个月[22]。近年来，大量相关回顾性研究结果表明结直肠癌腹膜转移患者施行CRS+HIPEC治疗可显著改善患者的预后。Elias D等[23]报道了对64例腹膜转移患者行CRS+HIPEC治疗，患者2、5年生存率分别为60.1%及18.4%。Froysnes IS [24]等对119例行CRS+HIPEC治療的患者5年生存率为36%，中位生存期为47个月。Piso P[25]等对370例患者进行CRS+HIPEC治疗的总体中位生存期为41.6个月。也有对肿瘤病理分型对联合治疗效果的研究，Simkens GA[26]等对5516例患者的治疗效果中发现印戒细胞癌、腺癌、黏液癌的平均总体生存时间分别为18、30、35个月。可见，CRS+HIPEC作为目前结直肠癌腹膜转移的主要治疗方法，在现阶段取得了较为满意的治疗效果。

4.2 CRS+HIPEC治疗的相关进展  最近，国外各研究中心对CRS+HIPEC进行了更加深入的研究。瑞典腹膜研究中心的随机Ⅲ期试验表明CRS+HIPEC在孤立性腹膜转移的CRC治疗可能优于奥沙利铂全身化疗，其中位总生存率为25和18个月[27]。

另外，为了阐明HIPEC在联合治疗的重要作用，法国研究中心的前瞻性随机多中心Ⅲ期试验对265例患者试验的第一批结果在2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表，中位随访63.8个月后，HIPEC组的中位总生存期为41.7个月，非HIPEC组的为41.2个月，HIPEC组的中位无进展生存期为13.1个月，非HIPEC组的为11.1个月，差异有统计学显著性[28，29]。该试验化疗药物为奥沙利铂，还需要更多的试验来确定是否有其它化疗药物比奥沙利铂更有效。在2018年的国际腹膜大会分析了570例结直肠癌腹膜转移合并肝转移患者接受CRS+HIPEC+肝切除治疗，5年生存率为37.8%，可见部分高度选择的患者同时行肝切除及CRS+HIPEC可以获得很好的生存获益。但对于CRS+HIPEC治疗的研究仍有诸多不足：多数研究未能单独证明HIPEC+CRS各自的疗效，前瞻性的随机对照试验仍较少[30]等。

5患者的选择

术前患者的选择是规划结直肠癌腹膜转移患者治疗及其重要的方面。经过大量研究结果得出，PCI、CRS的实现、年龄、一般健康状况、肠梗阻和腹水等临床因素是选择联合治疗患者的主要标准[31，32]。目前大家所接受的使用CRS+HIPEC治疗的禁忌证：①无法耐受CRS患者;②无法手术切除的肝脏转移或腹膜外肿瘤患者;③腹膜后大量受累患者;④术前临床或放射学评估无法行CRS患者;⑤年龄>70岁患者[33]。

6安全與风险

CRS+HIPEC具有高并发症发生率和死亡率。研究表明其并发症的发病率为12%～64%，治疗相关死亡率为0～12%[34]。CRS+HIPEC治疗的手术相关并发症有吻合口瘘，出血，伤口感染，肠梗阻，瘘道和腹腔脓肿的形成等，化疗药物相关并发症有中性粒细胞减少症，心律失常或肾功能不全等，还有其他非特异性术后不良事件，如血栓形成，肺栓塞或肺炎等。需二次手术的可能性为4%～21%[35]。但多年来，患者的选择、手术技术和围手术期管理的改善导致了并发症发生率和手术相关死亡率的降低。在经验丰富的医疗中心，其并发症发生率和死亡率与其它腹部手术相似。Saxena A[36]等描述了预测术后并发症的相关因素，包括男性、年龄、腹膜疾病的程度、手术时间、内脏切除的数量、化疗药物的剂量和温度、复发的肿瘤以及学习曲线和机构治疗经验等。

7总结

CRS+HIPEC作为结直肠癌腹膜转移的标准治疗，明显改善了患者的预后，取得了令人鼓舞的成绩。但同样也应看到其因手术复杂、并发症相对较多、涉及多学科领域、设备高要求等诸多原因仍需不断的完善，在临床研究上仍需更多的前瞻性随机对照试验来阐明该治疗方式的不同组成部分的疗效以及进一步明确适合该治疗患者的纳入标准。建立结直肠癌腹膜转移的专科团队，筛选合适的患者，制定个体化手术方案，选择有效的化疗药物及干预途径，伴发其他远处转移时多学科合作，探索结直肠癌腹膜转移的多模式治疗方案的标准化，以进一步提高结直肠癌腹膜转移的治疗效果。

参考文献：

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[9]Pelz JO，Stojadinovic A，Nissan A，et al.Evaluation of a peritoneal surface disease severity score in patients with colon cancer with peritoneal carcinomatosis[J].Journal of Surgical Oncology，2009，99（1）：9-15.