顺铂给药方式对小细胞肺癌患者肾功能的影响以及检测血清胱抑素C的价值

陈万贞，张珂，李帅，孙永杰，尹海庆

(河南宏力医院，河南 新乡453400)

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，我国肺癌发病率在过去数十年显著上升，目前肺癌发病率、死亡率均高居我国恶性肿瘤首位[1，2]。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌常见类型之一，其恶性程度高、进展快，诊断明确时约2/3的SCLC患者存在远处转移，而化疗是其重要的治疗手段。EP方案（依托泊苷联合顺铂）为初治广泛期SCLC的首选化疗方案，各大指南均推荐顺铂一次性使用且加强水化、利尿[3，4]，而在临床工作中，很多医生因担心大剂量顺铂的肾脏毒性而选择分次给药。本研究即探讨大剂量顺铂单次或分次给药对SCLC患者肾功能的影响，并分析血清胱抑素C（Cys C）诊断化疗后早期肾功能损害的临床价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月-2016年7月河南宏力医院经气管镜或肺穿刺活检证实为SLCL的80例患者。纳入标准：①初次确诊，既往无SLCL治疗史；②按照美国退伍军人协会临床分期为广泛期；③ECOG评分≤1分；④血常规、肝肾功能无异常；⑤无中枢神经系统转移，无明显合并症，骨髓储备能力良好。将上述患者分为单次组和分次组，每组40例。该临床研究通过本院伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。单次组：中位年龄 61岁（44～70岁），男性 28例，女性 12例，ECOG评分0分17例，ECOG评分1分23例；分次组：中位年龄 59岁（42～70岁），男性 27例，女性13例，ECOG评分0分19例，ECOG评分1分21例。两组性别、年龄等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 80例患者排除化疗禁忌症，采用标准一线EP方案化疗，单次组：依托泊苷100mg/m2静脉滴注，d1-3； 顺铂75mg/m2静脉滴注，d1；21d为1个周期，常规水化、利尿处理。分次组依托泊苷100mg/m2静脉滴注，d1-3；顺铂25mg/m2静脉滴注，d1-3；21d为1个周期。

1.3 检测指标、方法及试剂 所有患者初次化疗前及化疗后第4d分别抽取空腹静脉血5ml，测定血清BUN、Cr、Cys C，同时收集24h尿液并测定尿Cr浓度，Ccr公式按照 《全国临床检验操作规程》[5]计算：Ccr(ml/min)=尿 Cr(μmol/L)×尿流量 (ml/min)×1.73m2/SCr(μmol/L)×体表面积(m2)。 血清 BUN、Cr、Cys C以及尿Cr均在贝克曼AU5800全自动生化分析仪上完成，血清Cys C采用乳胶颗粒增强免疫比浊法检测，均采用贝克曼原装试剂。Cr正常参考值 ：53.0 ～123.0μmol/L，BUN 正 常 参 考 值 ：2.8 ～8.3mmol/L，Ccr正常参考值：（105±20）ml/min（男）、（95±20）ml/min （女），Cys C 正常参考值：0～1.5mg/L。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料采用χ2检验分析，计数资料采用t检验分析，绘制ROC曲线，同时计算曲线下面积 （AUC）、灵敏度、特异度以及约登指数（Youden），分析其最佳临床诊断临界值，应用MedCalc15.2.2对ROC曲线下面积进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清各指标的检测结果 化疗前、化疗后，两组患者之间血清 BUN、Cr、Cys C，Ccr比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与化疗前相比，两组患者血清BUN、Cr、Cys C在化疗后均显著增高，Ccr化疗后则显著减低（P＞0.05）。 见表1。

2.2 血清Cys C对化疗后早期肾功能损害的诊断作用 以Ccr＜75ml/min为肾功能损害的判断标准，将化疗后的患者分为肾功能损害组、肾功能正常组。以灵敏度为纵坐标，（1-特异度）为横坐标绘制ROC曲线，见图1。血清Cys C、BUN、Cr诊断化疗后早期肾功能损害的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.951、0.603、0.621， 血清Cys C的AUC显著高于 BUN、Cr（P＜0.01），并由此得到 Cys C 诊断化疗后早期肾功能损害的最佳临界值为1.34mg/L，其灵敏度为88.9%，特异度为93.5%。

表1 两组患者血清各指标的检测结果（±s）

表1 两组患者血清各指标的检测结果（±s）

时间 分组化疗前化疗后单次组（40例）分次组（40例）单次组（40例）分次组（40例）BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） Cys C（mg/L） Ccr（ml/min）4.60±1.55 4.89±1.52 5.19±1.82 5.45±1.83 54.51±10.51 55.09±9.70 66.49±16.00 68.11±15.43 0.69±0.29 0.69±0.29 1.09±0.59 1.10±0.57 117.94±36.78 116.23±34.16 97.93±31.47 95.70±29.93

图1血清Cys C、BUN、Cr诊断化疗后早期肾功能损害的ROC曲线分析

3 讨论

SCLC是肺癌中常见的类型之一，具有恶性程度高，进展快的特点，对放化疗比较敏感[6，7]。化疗是广泛期SCLC主要治疗手段，EP方案化疗显示了良好的效果，显著延长了患者的生存期，故EP方案被各大指南推荐为广泛期SCLC患者一线化疗首选方案[3，4]。

顺铂是SCLC化疗最常用的药物，它可以抑制肿瘤细胞的DNA复制过程，在高浓度时还可以抑制RNA及蛋白质的合成，损害细胞膜结构，其与DNA的结合量较高，从而抑制肿瘤细胞的增殖。顺铂抗癌谱广，疗效确切，但不良反应相对较大，进入人体后广泛分布于肝、肾、膀胱、前列腺等部位，主要通过肾脏排泄，故肾脏毒性是较常见的副反应，且与顺铂的用药剂量及频率有关[8，9]。杨生辉[10]等研究显示顺铂分次给药疗效观察临床试验中，毒副反应观察中肌酐增高与单次给药组无明显差异。本研究显示单次给药或分次给药两种不同给药方式对SCLC患者化疗后肾功能损害差异无统计学意义，临床医生惧怕的大剂量顺铂导致的肾功能损害增加，甚至是肾功能衰竭，通过本研究可以看出并未增加，与上述研究结果一致。

Ccr是临床评价肾功能状态的较为可靠的指标，但观察、计算较为繁琐，故很多临床医生忽视了它的检查，尤其是顺铂为主方案化疗后，很多医生仅仅从肾功能检测查看有无肾功能损害，但很多早期肾功能轻度损害的患者BUN、Cr均正常，从而忽视了很多早期肾功能损害的患者，如果可以找到一种检测较为方便的指标替代Ccr将大大提高临床医生对初期肾功能损害的患者的认识，从而为调整铂类药物提供依据。

血清Cys C能够顺利通过肾小球滤过，几乎全部在肾小球近曲小管中进行，不会吸收入血，而且肾小球亦不会分泌，不受年龄、性别、肿瘤、炎症等多种状态影响，很多临床研究显示血清胱抑素C对肾功能损害有较好的预测价值[11-14]，但对化疗后早期肾功能损害有无相关价值，临床研究相对较少，蔡讯[15]等研究显示血清胱抑素C在恶性肿瘤含顺铂化疗患者肾功能损害评价中有一定价值，本研究显示血清胱抑素C对化疗后早期肾功能损害有较高的灵敏度、特异度，可以作为内生肌酐清除率的良好替代指标，与上述结果一致。

综上所述，本研究显示大剂量顺铂单次或分次给药对SCLC患者肾功能影响差异无统计学意义，血清Cys C可以作为化疗后早期肾功能损害评估的可靠指标。但本研究为单中心研究，且例数相对较少，需要扩大样本量的多中心研究进一步证实。