双相障碍与甲状腺功能异常的研究进展

刘 瑞, 陈 俊※,方贻儒,2,3※

(1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030； 2.中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，上海 200031； 3.上海市重性精神病重点实验室，上海 200030)

在临床工作中，许多双相障碍(bipolar disorder, BD)患者存在甲状腺功能异常，且越来越多的证据提示，下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamo-pituitary-thyroid，HPT)轴功能失调与BD的病理生理学机制有关，且与BD的临床病程有关[1-3]。目前关于BD与甲状腺功能之间的联系尚没有定论。研究发现，缓解期躁狂/轻躁狂首发组的甲状腺激素水平高于抑郁首发组，发作期躁狂/轻躁狂首发组的三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、游离三碘甲腺原氨酸、游离甲状腺素水平高于抑郁首发组[4]。可见，不同首发症状的BD患者可能存在甲状腺激素水平异常。有证据显示，BD抑郁发作和混合发作患者循环血中抗甲状腺过氧化物酶抗体的阳性率升高，但目前没有证据证实BD的发病与特异性自身免疫性甲状腺疾病相关[5]。BD患者的甲状腺功能紊乱也可能与某些心境稳定剂的长期使用有关。碳酸锂被广泛用于BD的治疗，而张继华和张勇[6]发现，锂盐治疗后BD患者血浆T3水平低于治疗前，促甲状腺激素水平高于治疗前，即锂盐可能对BD患者的甲状腺功能有影响。现就BD与甲状腺功能异常的研究进展予以综述。

1 BD与甲状腺功能

1.1 甲状腺激素与HTP轴 HPT轴受来源于下丘脑的促甲状腺激素释放激素调节。促甲状腺激素释放激素由下丘脑正中隆起的神经末端释放，并通过门脉系统进入垂体前叶。在脑垂体，促甲状腺激素释放激素诱导促甲状腺激素的合成和释放。促甲状腺激素进入循环，并在甲状腺诱导T3和T4的释放。T4均来源于甲状腺；20%的T3来源于甲状腺腺体，剩下80%来源于T4分子的脱碘化，该脱碘过程由Ⅱ型脱碘酶完成。Ⅱ型脱碘酶分布于不同脑区的胶质细胞中，尤其是大脑皮质和垂体前叶，其活性主要为调节脑内的T3水平。

T3和T4在机体代谢及内分泌系统中有重要作用。虽然人体内的T4水平是T3的50倍以上，但T3是体内更有活性的化合物，且有更高的游离水平(T3为0.5%，T4为0.02%)，靶细胞的细胞核中甲状腺激素受体对T3的亲和力是T4的10倍[7]。在甲状腺功能正常的状态下，90%的甲状腺激素受体被T3占据。HPT轴的调节机制较复杂，游离三碘甲腺原氨酸和游离甲状腺素可通过负反馈来抑制下丘脑促甲状腺激素释放激素，并可抑制垂体前叶促甲状腺激素的释放激素。然而，不同的神经递质和激素又可能促进或抑制促甲状腺激素释放激素和促甲状腺激素的释放。

1.2 甲状腺疾病与BD 2018年的加拿大情绪和焦虑治疗网络中提到，甲状腺激素可作为双相Ⅱ型抑郁急性期治疗的三线联合治疗药物[8]。在临床工作中常会发现，很多甲状腺激素水平接近正常低值的BD患者难以达到最佳治疗效果。研究证实，T3不仅可以增强抗抑郁药对难治性双相抑郁的治疗效果，还对锂盐有增效作用，而且其对快速循环型BD有较好的治疗作用[1]。甲状腺功能正常的难治性BD抑郁发作患者使用超生理剂量的T4作为辅助治疗措施可以缩短抑郁的病程[9]，且T4作为辅助治疗措施对重度抑郁发作或分裂情感性障碍患者的维持治疗[10]及难治性快速循环型和非快速循环型BD的维持治疗也有效[11-12]。在BD患者的治疗中，虽然外源性甲状腺激素的使用已使体内甲状腺激素达到较高水平，但不会导致甲状腺功能亢进并发症的发生[13]。

在大多数甲状腺功能亢进或甲状腺毒症的患者中，通常伴有焦虑、抑郁、情绪不稳定及失眠等症状。与无亚临床甲状腺功能减退的患者相比，亚临床甲状腺功能减退BD稳定期患者在言语记忆、注意力、语言和执行功能方面表现欠佳[14]。而与甲状腺功能减退相关的躁狂或轻躁狂发作案例报道较少[15]。研究发现，与对照者相比，心境障碍患者的一级亲属出现甲状腺功能减退的可能性较大，但并没有发现BD和甲状腺功能减退之间有明确关联[16]。另一项研究指出，与对照者相比，甲状腺功能减退住院患者因抑郁症或BD再次入院的风险较高[17]。

有证据显示，BD患者有甲状腺功能失调的概率远高于单相抑郁患者[18]。甲状腺功能失调在快速循环型BD患者中非常常见。然而，心境稳定剂的抗甲状腺活性，特别是碳酸锂的使用会导致不能真实反映BD患者的甲状腺功能。因此，BD患者的HPT轴失调是本身就存在还是由锂盐治疗后导致尚不确定。

1.3 锂盐和甲状腺功能异常 有研究指出，接受锂盐治疗的患者患甲状腺功能减退的风险增加了6倍[19]。一项关于27 574例BD患者药物不良反应的回顾性队列研究，比较了9种常用治疗BD的药物出现甲状腺功能减退的风险[20]。该研究在调整了年龄、性别、就诊和甲状腺功能化验结果等协变量后发现，9种药物4年累积风险的平均值为：锂盐8.8%、喹硫平8.3%、拉莫三嗪7.1%、丙戊酸盐7.0%、阿立哌唑7.0%、卡马西平6.7%、利培酮6.5%、奥氮平6.4%、奥卡西平6.3%。当锂盐与其他所有药物作为一个整体比较时，锂盐导致甲状腺功能减退的风险较高；锂盐与每种药物单独比较时，导致甲状腺功能减退的风险差异无统计学意义。因此，无论是否进行药物治疗，BD患者均有较高的甲状腺功能异常风险。故BD患者应常规监测甲状腺功能。

锂盐可导致多种甲状腺功能失调，如甲状腺功能减退、甲状腺肿及甲状腺抗体水平升高等[21]。与男性患者相比，服用锂盐的女性BD患者患有甲状腺疾病的风险更高，且年轻女性较年老女性有更高的患病风险[22]。同时，锂盐导致的甲状腺功能亢进也有报道，但报道较少。锂盐聚集在甲状腺腺体内，其在腺体内的水平是血浆水平的3～4倍，可抑制甲状腺对碘盐的再摄取。锂盐导致甲状腺功能减退的机制可归因于锂盐破坏了甲状腺细胞，进而导致甲状腺球蛋白和甲状腺激素释放进入血液循环[21]。锂盐不仅可以抑制碘化络氨酸的耦合，改变甲状腺球蛋白的结构，还可以抑制甲状腺激素的分泌[23]。碳酸锂通过诱发或加重已存在的自身免疫疾病产生类似免疫刺激剂的作用[24]。锂盐抑制甲状腺激素的释放被环腺苷酸介导，这可能是锂盐导致甲状腺功能减退的关键机制之一[24]。

总之，锂盐的抗甲状腺活性多种多样且非常复杂。在锂盐治疗的BD患者中，明显的甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退、甲状腺肿及甲状腺抗体滴度升高的患病率较普通人群和非BD患者明显升高[24-25]。然而，有前瞻性研究指出，随着锂盐的持续治疗，甲状腺功能减退升高的比例下降[24]。有学者发现，在锂盐治疗几年后，甚至在没有甲状腺素替代治疗的情况下，锂盐导致的甲状腺功能减退比例更接近于普通人群[24]。所以甲状腺功能减退的进展不是持续锂盐治疗的禁忌证。明确的甲状腺功能减退、明显的甲状腺肿、明确的亚临床病理学证据及快速循环型BD或治疗抵抗的存在均是T4辅助治疗的明确适应证。

2 甲状腺功能异常与BD间潜在的神经生物学机制

甲状腺功能失调导致的情感症状及甲状腺激素改善情感症状的机制较为复杂。目前，关于神经递质、免疫学和神经可塑性的研究已揭露了一些细胞和分子机制，这可能解释甲状腺功能失调与BD的联系。

2.1 甲状腺激素与BD相关的神经递质相互影响 目前，已有研究证实神经递质(去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及γ-氨基丁酸)在心境障碍的发病中有重要作用[26-28]。甲状腺激素与这些神经递质系统的关系不仅能解释甲状腺疾病患者伴随的精神症状，还能解释心境障碍患者的甲状腺功能失调及甲状腺激素对心境障碍患者的治疗作用[18,29]。HPT轴和神经递质系统在脑内分布上有一些相似性，说明两者之间有相互作用的可能性。如HPT轴与神经递质系统均存在关键脑区，甲状腺激素受体广泛分布在脑内；这些受体所在的许多边缘系统结构与心境障碍的发病有关[29]。神经递质系统起源于脑干，通过中脑延伸到边缘系统及皮质。HPT轴和神经递质系统通过调节边缘系统及皮质的活性来调节情绪[29]。免疫组织化学研究显示，T3聚集在细胞核及中枢去甲肾上腺素能系统的投射区域[30]。另外，甲状腺激素对γ-氨基丁酸系统有多方面的影响，包括γ-氨基丁酸合成酶和降解酶的活性，谷氨酸盐及γ-氨基丁酸的水平，γ-氨基丁酸的释放和再摄取[31]。这提示，甲状腺激素本身可作为神经递质和神经调质起作用。

甲状腺激素可影响脑中5-羟色胺和儿茶酚胺的功能，血浆5-羟色胺水平与T3水平呈正相关[32]。在动物研究中，甲状腺激素可以通过使5-羟色胺1A自身抑制性受体脱敏，升高大脑皮质5-羟色胺的水平；同时，甲状腺激素通过提高5-羟色胺2受体的敏感性能增强皮质的5-羟色胺神经传递[29]。在甲状腺功能减退状态下，某些受体的去甲肾上腺素神经传递的活性降低，但甲状腺激素可提高这些受体接受刺激的能力[33]。较高的甲状腺激素水平可促进较高水平的单胺类的神经传递，故推测BD的发病与脑内单胺类神经递质的分泌失调有关[34]。可见，甲状腺激素对BD的治疗可能有一定作用。

2.2 甲状腺自身免疫性疾病与BD发病相关 近年来有研究指出，免疫炎症通路与精神障碍(包括BD)的发病有关[35-36]。现有证据也支持自身免疫与BD有关[37-40]。与健康对照者及其他精神障碍患者相比，BD患者有更高的发病率和更高滴度的自身免疫抗体[39]。一项大型队列研究发现，非特异的自身免疫对BD的发病有促进作用[40]。此外，一些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化常与躁狂和抑郁症状有关[37-38]。

一项研究发现，BD-Ⅰ型与甲状腺自身免疫之间没有家族关联性，BD-Ⅰ型患者有甲状腺功能异常，且与锂盐使用相关[41]。这项研究包含239例BD-Ⅰ型患者、131个一级亲属及108个健康对照者，该研究证实了BD-Ⅰ型患者存在甲状腺功能各项指标的改变，如甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素及游离甲状腺素，但在一级亲属中没有发现明显的甲状腺功能异常。此外，该研究没有发现BD-Ⅰ型患者家族中有甲状腺自身免疫性抗体阳性的家族聚集性。有研究表明，BD共病甲状腺自身免疫性疾病有较大的遗传风险，但因样本量较小，仍需要大规模研究证实[42]。流行病学和全基因组关联分析研究也支持这个病因学观点，即心境障碍与慢性反复感染及自身免疫性疾病(包括甲状腺自身免疫性疾病)有关[43]。另有研究证实，BD患者抗甲状腺过氧化物酶抗体的阳性率高于健康对照者，且抗甲状腺过氧化物酶抗体的阳性率与快速循环型BD有关，并会增加锂盐所致的甲状腺功能减退的发生风险[44]。故基于目前的研究结果，尚不建议BD患者和一级亲属筛查抗甲状腺过氧化物酶抗体作为心境障碍易感性的位点。

研究显示，在BD患者抑郁和混合发作时循环性甲状腺自身抗体的阳性率升高，但没有证据证实BD与特异性自身免疫性甲状腺疾病相关[5]。Cobo等[41]研究发现，与一级亲属及健康对照者相比，BD-Ⅰ型患者甲状腺功能异常(亚临床甲状腺功能减退)的发病率明显升高，但在自身免疫性抗体的阳性率方面差异无统计学意义。可见，虽然甲状腺自身免疫性疾病在BD发病中的确切作用机制尚未完全阐明，但其在BD的病理生理学中起一定的作用。有研究表明，BD的药物治疗特别是最常使用的锂盐治疗，可能是影响自身免疫性甲状腺炎进展的一个因素[45]。此外，年龄和性别也可能是影响甲状腺自身免疫性的重要因素。

2.3 甲状腺功能异常对神经可塑性的影响 关于BD神经生物学的另一个重要假设为神经可塑性及神经发生在疾病发展中的作用[46]。Kapoor等[47]指出，神经发生对激素、神经递质、生长因子环境及外部环境非常敏感；同时，他们还发现甲状腺功能异常可能会影响神经发生，进而改变海马结构，而海马被认为是与学习、记忆、情感明确相关的脑区。同样有证据显示，单胺类神经递质(5-羟色胺和多巴胺)在调节神经发生方面有重要作用[46]，T3可能通过调节神经发生导致海马结构的改变。

有证据表明，应激和抑郁均可导致神经发生和神经可塑性的减退，但这种变化能通过抗抑郁治疗逆转[46]。神经可塑性和神经发生被认为是抗抑郁治疗的必然反应机制，而甲状腺激素可能通过这个机制影响神经发生的过程。

3 小 结

虽然近年来BD与甲状腺功能之间的关系研究取得了一些进展，但这些研究存在样本量小、研究不够深入等缺点。BD的起病与甲状腺功能异常及甲状腺自身免疫之间可能有一定的关联，而锂盐的使用使它们之间的关系更加复杂。临床医师在BD的全病程管理过程中需对患者的甲状腺功能进行定期随访，特别是进行锂盐治疗、本身有甲状腺疾病的患者更需定期监测甲状腺功能。另外，对于明确的甲状腺功能减退、明显的甲状腺肿及快速循环型BD患者更应尝试使用甲状腺激素治疗。研究发现，高剂量甲状腺制剂可使BD患者心血管风险降低，甚至较许多精神科药物安全性高[48]。目前，对于BD与甲状腺功能之间关系的研究还不充分，未来需进一步研究甲状腺激素在BD病理生理学机制及治疗中的作用。