三氟乙胺盐酸盐在药物化学中的应用

戴佳亮，项文勤，张勇耀，陈明炎，赵卫娟，徐卫国

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

0 前言

2，2，2-三氟乙胺盐酸盐 （CAS：373-88-6），英文名称为 2，2，2-Trifluoroethylamine hydrochloride。分子式： C2H4F3N·HCl，分子量： 135.51，常温下为浅黄色固体，熔点：222℃～226℃，密度：1.24 g/cm3，折射率： 1.3～1.302，在空气中易吸潮。在无水乙醇中有较好的溶解度，易溶于水。

三氟乙胺盐酸盐是一种应用广泛的含氟化合物，可用来合成多种药物中间体或原料药（API）及杀虫剂，本文介绍了三氟乙胺盐酸盐在合成杀菌、抗癌、治疗疟疾、治疗胃病、镇痛等药物方面的应用。

1 三氟乙胺盐酸盐的应用

1.1 消炎抗菌类药物

实验性抗炎药的开发商美国Reata Pharmaceuticals发明了一组新型的C4-单甲基三萜系化合物[1-3]，能作为细胞的抗氧化剂，预防和治疗各种炎症。三氟乙胺盐酸盐可以合成该系的一种化合物 1b（式 1）。

式1

豪夫迈·罗氏公司的Wei等人[4-5]开发了一类β-内酰胺头孢菌素抗生素，其主要特点是在头孢烯基团的3位上含烯键直接与各种杂环相连，如结构2d，有着优越的广谱抗菌活性，可应对目前出现的多种耐药细菌，经测试可以直接口服或体外给药。三氟乙胺盐酸盐可合成中间体2b，经三苯基磷作用后可与其它基团反应得到各类头孢菌素，如合成头孢菌素2d的路线见式2。

式2

美国施贵宝公司（现必治妥施贵宝公司）的等人[6]开发了含三氟烷基脲基的头孢菌素。三氟乙胺盐酸盐可合成中间体3b，可与其他基团合成各类头孢菌素，如与3c合成头孢菌素3d，路线见式3。

式3

1.2 抗病毒药物

世界最大治疗艾滋病药物制造商美国吉利德科技公司（Gilead Sciences）的 Casarez 等人[7]开发了环丙烷亚磷酸化合物可以抑制HCV（丙型肝炎病毒）的活动。丙型肝炎是肝脏中的慢性病毒性疾病，针对性的药物虽然已经广泛使用，但是其毒性和副作用限制了药物的有效应用。该抑制剂不仅可以对HCV产生和传播进行有效的控制，而且还可用于HCV的诊断化验。三氟乙胺盐酸盐可以合成其中的环丙烷亚磷酸化合物4c，路线见式4。

式4

为了发展治疗AIDS的新方法，默沙东公司开发了对耐药菌株敏感的第二代口服活性HIV蛋白酶抑制剂（主要有5b）的工艺路线[8-12]，主要分16个合成步骤。5b结构上类似当今的蛋白酶抑制剂茚地那韦（indinavir），该化合物预期将会对HIV病毒及HIV变异病毒有着很好的控制作用。三氟乙胺盐酸盐可以合成中间体5a，路线见式5。

式5

美国必治妥施贵宝公司的Yu等人[13-15]开发的2-杂环甲基苯并咪唑衍生物可以治疗呼吸道合胞体病毒（RSV）感染。RSV是引起成人、儿童及婴幼儿呼吸道感染的常见起因，严重感染甚至会导致支气管炎和肺炎危及生命。三氟乙胺盐酸盐可以合成6c，是合成2-杂环甲基苯并咪唑系列衍生物6d的关键中间体，路线见式6。

式6

1.3 抗肿瘤、抗癌药物

伊克赛里斯（Exelixis，Inc）公司的 Anand等人[16]开发了苯并吖庚因类衍生物可以抑制蛋白激酶，特别是抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信号通路。mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等多个方面起到重要作用，其相关的信号通路异常都与肿瘤的发生密切相关。所以该苯并吖庚因类衍生物应用于癌症的治疗。三氟乙胺盐酸盐用于合成其中的中间体7b，路线见式7。

式7

意大利西格玛托（Sigma-Tau）公司的Giannini等人[17]发明的5-苯基异恶唑-3-甲酰氨基化合物，具有抗癌作用，它主要通过对生物靶位——分子伴侣热休克蛋白90（Hsp90）活性的抑制，来治疗由Hsp90相关的各类疾病特别是肿瘤。三氟乙胺盐酸盐合成5-苯基异恶唑-3-甲酰氨基化合物8e的路线见式8。

式8

豪夫迈·罗氏公司开发了新的吲哚酮衍生物[18-19]，经细胞自由活性筛选后，证明其可以抑制癌基因MDM2和肿瘤抑制基因P53的交互作用，可以作为有效且针对性的抗癌药物。三氟乙胺盐酸盐可合成其中的数种哚酮衍生物，类似结构如9b，路线见式 9。

式9

极光蛋白激酶是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员，是细胞分裂中的重要调节物，特别是在调节癌细胞分裂中起着非常重要的作用。美国Vertex Pharma的Binch等人[20]开发的氨基嘧啶衍生物，类似结构如10d，可以抑制极光蛋白激酶，而且有着良好的类药属性，如在人体肝细胞中能保持稳定。三氟乙胺盐酸盐可以合成化合物10c，是合成该系列氨基嘧啶衍生物的重要中间体，如最终合成10d等，路线见式10。

史克必成公司（Smithkline Beecham）的Axten等人[21]开发的邻氨基苯甲酰胺化合物也具有抑制极光激酶活性的作用，可以减缓肿瘤细胞的生长，且诱导其复原。三氟乙胺盐酸盐作为初始原料合成中间体11b，其可以与不同的芳基胺反应，最终得到如11c等类似邻氨基苯甲酰胺化合物，路线见式11。

拜耳制药公司的Magnuson等人[22]开发的吡咯三嗪衍生物是极光激酶和反义寡核苷酸的抑制剂，可以防止恶性肿瘤细胞扩散，同样是一种治疗癌症的有效药物。三氟乙胺盐酸盐在其中作为原料合成中间体12c，可以继续在N，N'-硫代羰基二咪唑和N，N'-二异丙基碳二酰亚胺（DIC）的作用下与含不同取代基的邻二苯胺生成目标吡咯三嗪衍生物12d，路线见式12。

式10

式11

式12

阿斯利康制药有限公司的Mortlock等人[23-24]开发的喹唑啉系列衍生物，类似结构如13b，能抑制极光2激酶的作用，用于治疗增生性疾病如癌症，特别是直肠癌、乳腺癌等与极光2激酶相关的疾病。以三氟乙胺盐酸盐合成喹唑啉系列衍生物13b，路线见式 13。

式13

原德国赫司特（Hoechst）公司——现在赛诺菲-安万特的 Dumont等人[25]，开发的 6，9-二取代基-2-（反式对氨基环己烷）氨基嘌呤，主要可作为抗肿瘤和治疗神经元药物。该化合物可以抑制细胞周期过程，特别是抑制细胞周期素蛋白依赖性激酶2（CDK-2）。而肿瘤是一种细胞周期病，参与细胞周期调控的因子主要有CDK，CDK-2则是CDK中最活跃的分子之一。该化合物还可治疗神经元损伤或退化，如预防由抗肿瘤药物引起的神经损伤，预防脑血管疾病包括中风，脑梗塞等。三氟乙胺盐酸盐可合成氨基嘌呤14c，路线见式14。

式14

1.4 其他各种药物

美国的圣裘德儿童研究医院的Guy等发明了一系列的2-烷基-1-酮-N-苯基-3-杂芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺化合物[26]，并阐述了应用含该化合物的组合药物治疗或预防疟疾的方法。三氟乙胺盐酸盐可作为起始原料与芳香醛类合成其中数种2-烷基-1-酮-N-苯基-3-杂芳基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺化合物，例如15c即是三氟乙胺盐酸盐和3-吡唑醛盐酸盐为起始原料合成（式15）。

式15

日本武田化学 （Takeda Chemical Industries）的Itoh等人[27]开发的三唑磺胺类系列化合物可用作抗真菌剂，且有着更高的安全性和更强有力的抗真菌活性，还可用于对常规抗真菌药物不敏感的真菌类疾病治疗。三氟乙胺盐酸盐可以得到三唑磺胺化合物16c，路线见式16。

式16

格伦马克（Glenmark）制药公司的Chaudhari等人[28]发明了一种咪唑甲酰胺类化合物，能调节瞬时感受器电位离子通道香草素受体3（TRPV3）的活性。 TRPV3是一种非选择性阳离子通道，可渗透钙、钠等离子，还能通过调节阳离子流从而调节膜电势，所以TRPV3最基本的功能可以接收和转移疼痛，咪唑甲酰胺类化合物作为TRPV3的调节剂，可治疗和预防由于TRPV3调节混乱引起的疾病，特别是作为镇痛药物使用。三氟乙胺盐酸盐可用于合成咪唑甲酰胺17b，路线见式17。

式17

英国帝国化学工业的Jones等人[29]开发的胍基杂环衍生物为组胺H2的拮抗剂，可以抑制胃酸的分泌，治疗消化性溃疡等胃酸过度分泌引起的疾病。三氟乙胺盐酸盐可以合成胍基杂环衍生物18b的路线见式18。

式18

史克必成公司 （Smithkline Beecham）的Brackley等人[30]发明了一系列的N-甘氨酸取代的吡啶二甲酰胺基衍生物，其吡啶环上和3位上的胺基可被不同烷基或芳基取代，类似结构如19b。该类化合物可以通过对细胞内低氧感受器：缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶的抑制来治疗与此类酶相关的疾病，如贫血。三氟乙胺盐酸盐用于合成产品19b，路线见式19。

式19

2 结论

综上所述，三氟乙胺盐酸盐在合成杀菌、抗癌、镇痛等药物中应用广泛，可用来合成头孢菌素和类茚地那韦抗HIV药物，可以更深一步地研究其制备工艺，开发多种下游产品，为企业、为社会带来重大的经济效益和价值。