BNP及NT-proBN诊断早产儿动脉导管未闭临床分析

董显燕 高李华

摘要：目的  探讨B型尿钠肽（BNP）及氨基末端B型尿钠肽前体（NT-proBN）在诊断早产儿动脉导管未闭（PDA）中的临床价值。方法  收集2016年3月～2018年8月赣州市人民医院NICU收治的患PDA早产儿200例设为试验组，其中有血流动力学意义的PDA患儿100例设为hsPDA组，给予布洛芬混悬液口服治疗;无血流动力学意义的PDA患儿100例设为nhsPDA组;选取同期入院无心脏疾病100例设为nPDA组;分别于出生第2～7天监测两组患儿BNP和NT-proBN并比较。结果  入院第2天hsPDA組血浆BNP、NT-proBN与nPDA组比较均较高，差异均有统计学意义（P<0.05）;nhsPDA组血浆BNP、NT-proBN与nPDA组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;出生第2～7天，血浆BNP水平预测早产儿hsPDA的受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.860（95%CI：0.902～0.768）。最佳界值为306.53 ng/L，敏感度为78.63%，特异度为79.42%;血浆NT-proBN预测早产儿hsPDA的ROC曲线下面积为0.921（95%CI：2.323～0.826），最佳界值为8964.26 ng/L，敏感度为92.32%，特异度为96.42%;且药物治疗早产儿hsPDA有效的患儿血浆NT-proBNP水平下降幅度大于治疗无效的患儿，治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  早期早产儿出生第2～7天血浆BNP水平有助于预测早产儿发生hsPDA，且联合检测NT-proBNP，既能提高诊断早产儿hsPDA的准确性，而且还可利用NT-proBNP水平下降幅度评估药物治疗hsPDA的有效性。

关键词：B型尿钠肽;动脉导管未闭;受试者工作特征曲线;早产儿

中图分类号：R722.6                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.022

文章编号：1006-1959（2019）12-0070-04

Abstract：Objective  To investigate the clinical value of B-type natriuretic peptide （BNP） and amino-terminal B-type natriuretic peptide precursor （NT-proBN） in the diagnosis of patent ductus arteriosus （PDA） in premature infants. Methods  200 patients with PDA premature infants admitted to the NICU of Ganzhou People's Hospital from March 2016 to August 2018 were enrolled as the experimental group. Among them， 100 patients with hemodynamically significant PDA were enrolled in the hsPDA group and given ibuprofen. The suspension was treated orally; 100 patients with PDA without hemodynamics were enrolled in the nhsPDA group; 100 patients with no heart disease were enrolled in the nPDA group at the same time; BNP and NT-proBN were compared between the two groups on the 2nd to 7th day of birth.Results  On the second day of admission， plasma BNP， NT-proBN and nPDA groups were higher in the hsPDA group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The plasma BNP， NT-proBN and nPDA groups in the nhsPDA group were statistically different （P<0.05）; On days 2-7， the plasma BNP level predicted the area under the receiver operating characteristic （ROC） curve of premature infants with hsPDA of 0.860 （95% CI： 0.902 to 0.768）. The best cut-off value was 306.53 ng/L， the sensitivity was 78.63%， and the specificity was 79.42%. Plasma NT-proBN predicted the area under ROC curve of premature infant hsPDA was 0.921 （95% CI： 2.323～0.826）， the best cut-off value was 8962.26 ng/L， the sensitivity was 92.32%， and the specificity was 96.42%; and the plasma NT-proBNP level in children with effective hsPDA was higher than that in children with treatment failure. Before and after treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion  Plasma BNP levels on the 2nd to 7th day of early preterm birth are helpful in predicting hsPDA in preterm infants， and combined detection of NT-proBNP can improve the accuracy of diagnosis of hsPDA in preterm infants， and can also be used to assess the decline in NT-proBNP levels. The effectiveness of drug therapy for hsPDA.

Key words：Type B natriuretic peptide;Patent ductus arteriosus;Receiver operating characteristic curve;Premature infant

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是新生儿常见先天性心脏病之一，尤其是早产儿，其动脉导管壁发育不良、左心室舒缩能力差、前列腺素分泌异常等，动脉导管往往不能及时闭合、出现非紫绀型分流;若导致血流动力学显著改变，临床常称之为动脉导管未闭或症状性动脉导管未闭（hsPDA）[1]，单独用出生24～48 h内的超声心动图结果，无法预测PDA后续的进展和危害程度，无法决定是否需要早期干预。近年来研究认为，B型尿钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）及氨基末端B型尿钠肽前体（N.terminal pro B.typenatriureticpeptide，NT-proBNP）在诊断心力衰竭方面具有较高的敏感度和特异度。本课题联合检测患儿血浆BNP及NT-proBNP，了解其与早产儿PDA病情的轻重及心功能情况之间的关系，并进一步预测早产儿PDA是否需要早期干预及判断其干预的效果，现将本课题研究汇报如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取赣州市人民医院NICU于2016年3月～2018年8月收治的早产儿PDA 200例设为试验组，其中有血流动力学意义的PDA患儿100例设为hsPDA组，无血流动力学意义的PDA患儿100例设为nhsPDA组;同时选取同期入院无心脏疾病100例设为nPDA组;hsPDA组男性54例，女性46例;胎龄<28周6例，28～34周42例，34～37周52例;体重0.66～2.61 kg，平均体重（1.67±0.78）kg;nhsPDA组男性58例，女性42例;胎龄<28周12例，28～34周44例，34～37周44例;体重0.56～2.58 kg，平均体重（1.52±0.84）kg;nPDA组男性55例，女性45例;胎龄<28周5例，28～34周46例，34～37周49例;体重0.54～2.60 kg，平均体重（1.54±0.92）kg;分别对比三组患儿胎龄、体重、性别，差异无统计学意义（P>0.05）。所有受试者均通过医院伦理委员委批准，并由监护人签属相关知情同意书。

1.2诊断标准  符合以下临床表现以及超声心动图诊断标准[1]：①胸骨左缘闻及收缩期或连续性杂音;②心前区搏动增强;③水冲脉;④静时心率>180次/min;⑤无法解释的呼吸状况恶化;⑥胸片显示肺血管影增多及心臟扩大，或肺水肿征象;⑦超声心动图诊断标准：左心房内径（LA）/主动脉内径（Ao）>1.4;肺动脉舒张期返流;PDA导管直径≥1.5 mm。

1.3纳入与排除标准  纳入标准：①hsPDA组：出生第2～7天诊断hsPDA且完成布洛芬或对乙酰氨基酚干预;②nhsPDA组：出生第2～7天超声心动图证实PDA，但未达到hsPDA诊断标准;③nPDA组：出生第2～7天超声心动图证实动脉导管已闭。排除标准：①存在以下用药禁忌证之一：血小板计数<50×109/L、出血性疾病、每8h尿量<8 ml/kg、坏死性小肠结肠炎、肠穿孔、血肌酐>159.1 μmol/L;②合并室间隔缺损、法洛四联征、复杂性心脏病等先天性心脏病;③由于经济、病情等原因导致未能完成本研究所需资料。

1.4方法  将我科收治的早产儿入院第2～7天检测血常规、生化全项+血浆BNP、血气分析及筛查超声心动图，记录当日脉压差及尿量。对于诊断hsPDA明确患儿、排除用药禁忌证后，予口服布洛芬混悬液（上海强生制药有限公司，国药准字H19991011）10 mg/kg，24 h及48 h后各予5 mg/kg或对乙酰氨基酚混悬液（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字10970388）每次15 mg/kg，1次/8h，共9次。

1.5观察指标  采用罗氏Cobas e601电化学发光全自动免疫分析仪，利用原装抗体试剂盒，由具有资质的检验师严格按照试剂盒说明操作;评价标准：①BNP：≤100 ng/ml，视为阴性;100～300 ng/ml，视为临界值，≥300 ng/ml，视为阳性;②NT-proBN：≤300 ng/ml，视为阴性;300～6000 ng/ml，视为临界值，≥6000 ng/ml，视为阳性。

1.6统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行两组患儿数据分析，非正态分布数据用M（P25，P75）表示。计数资料以（x±s）表示，采用t检验;三组患儿的偏态分布计量资料选用多个独立样本非参数检验Kruskal-Wallis H法;三组血浆BNP水平资料之两两比较选用两独立样本非参数检验Mann-Whitney U法。预测出现hsPDA及药物治疗hsPDA失败的最佳血浆BNP界值选用受试者工作特征（receiver operating characteristiccurve，ROC）曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1出生第2天三组血浆BNP、血浆NT-proBN数值比较  hsPDA组与nPDA组血浆BNP、NT-proBN比较均较高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1;nhsPDA组与nPDA组血浆BNP、NT-proBN比较均较高，差异有统计学意义（t=5.035、26.284，P=0.000、0.000）。

2.2观察血浆BNP水平及早产儿hsPDA药物治疗情况  出生第2～7天，血浆BNP水平预测早产儿hsPDA的ROC为0.860（95%CI：0.902～0.768），最佳界值为306.53 ng/L，敏感度为78.63%，特异度为79.42%（见图1）;预测早产儿hsPDA药物治疗失败的ROC曲线下面积为0.562（95%CI：0.102～0.613），差异无统计学意义（P>0.05），见图2。

2.3血浆NT-proBN水平及早产儿hsPDA药物治疗情况  出生第2～7天，血浆NT-proBN预测早产儿hsPDA的ROC为0.921（95%CI：2.323～0.826），最佳界值为8964.26 ng/L，敏感度为92.32%，特异度为96.42%（见图3）;且药物治疗有效的患儿：其血浆NT-proBNP水平下降幅度显著，治疗前15392.36（26305.38，10219.21）ng/L，治疗后7862.18（11632.23，45208.37）ng/L（t=26.206，P<0.05）。

3讨论

早产儿动脉导管平滑肌常常发育落后，导致平滑肌上离子通道不能完全表达、线粒体功能受限等，出现动脉导管收缩乏力、闭合不良，呈显持续开放状态，即为动脉导管未闭;有研究在早产儿出生4天观察显示：胎龄30周、25～28周、24周三组早产儿分别约10%、80%、90%的存在动脉导管开放[2]，而Kluckow M[3]发现胎龄<28周早产儿PDA的发生率75%左右，两者研究结论基本一致，均证实胎龄较小的早产儿更易发生PDA。且在极低出生体重儿和有呼吸窘迫综合征的早产儿中发病率尤其高，这与Weindling M[4]的一项研究显示胎龄<30周且合并RDS 的患儿中动脉导管未闭的发生率为65%一致。同样在国内外许多对早产儿PDA进行危险因素分析的研究证实低出生体重是独立危险因素之一，低于1500 g早产儿中 PDA 的发生率为17.7%～70%[5，6];sPDA 患儿因为动脉导管的持续开放，往往会出现心脏血流动力学的改变，表现为左向右分流，左心射入体循环的血量下降，有可能导致低血压、生长发育迟滞、喂养困难等;同时sPDA因其右心血量增多，可诱发早产儿肺水肿、肺动脉高压、肺出血、支气管肺发育不良等;国内外许多研究亦表明PDA 早产儿的肺部炎症甚至全身感染如败血症的发生率明显升高[7，8]，已成为影响早产儿存活率和预后重要因素之一。因此，早期诊断sPDA、及时给予干预治疗已是迫在眉睫。但由于早产儿胎龄小、体重轻、宫内发育不良，生后肺循环压力代偿性调节、肺疾患的影响，sPDA早期诊断很困难。近年来运用生物标志物如BNP、NT-proBN来诊断sPDA成为热点。

人类BNP基因定位于1号染色体，经转录翻译为前BNP前体的初始产物，然后经去除信号肽后变为proBNP，最终经蛋白酶水解为有生物学活性的BNP和无生物学活性的 NT-proBNP[9]。亦有研究认为NT-proBNP主要由右心室合成、分泌，正常情况下，其在血液中浓度较低，心肌损伤时，心肌细胞压力和容量负荷均会增高，进而发生缺氧、缺血，此时右心室分泌NT-proBNP进入血液，使其浓度升高，虽然该标志物在症状出现后早期即可观察到明显升高[10]，因其与心脏血流动力学关系密切，能够反应心功能情况，近年来NT-proBNP也被广泛用于心力衰竭的判断[11]。

本研究采取随机对照分组原则，通过观察患儿入院前期血浆BNP、血浆NT-proBN变化情况;分别绘制出早产儿hsPDA及药物治疗失败的ROC;结果显示：hsPDA组、nhsPDA组与nPDA组血浆BNP、血浆NT-proBN检测结果比较，差异均有统计学意义（P<0.05），可以辅助临床早期鉴别患儿存在PDA有无，并且通过动态监测血浆NT-proBN，可辅助判断患儿药物治疗的有效性。

综上所述，早期早产儿出生第2～7天血浆BNP水平有助于预測早产儿发生hsPDA，且联合检测NT-proBNP，既能提高诊断早产儿hsPDA的准确性，而且还可利用NT-proBNP水平下降幅度评估药物治疗hsPDA的有效性，既解决了单纯超声心动图无法预防PDA后续病情变化及危害程度，以及是否需早期干预治疗等问题，又提高了PDA诊断精准度，并且县乡医院亦可广泛开展，方便患儿就近诊治。

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收稿日期：2019-4-16;修回日期：2019-2-25

编辑/肖婷婷