新型抗帕金森伊曲茶碱药物的合成工艺

周筱倩，张赛婷，潘传善，梅安江，董术播，伍智敏，柯中炉

（台州职业技术学院生化制药研发中心，浙江台州318000）

由日本Kyowa HakkoKogyo株式会社研发的伊曲茶碱（Istradefylline）药物是一种新型抗帕金森病药物，能够选择性地阻断脑部的腺苷A2a受体，通过阻断受体在纹状体及苍白球来表达对帕金森氏病的治疗作用，与左旋多巴联合应用，能够延长后者的作用时间，改善患者的运动困难症状[1-3]，其于2013年5月在日本上市，是首个以腺苷A2a受体抑制剂来治疗帕金森的药物。目前文献已报道合成伊曲茶碱药物合成路线见图1、图2。关键中间体5（1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶）由1,3-二乙基脲与氰乙酸为起始原料，经过环合、亚硝化、还原反应得到[4]。以中间体5合成伊曲茶碱主要有3条路线，路线一：中间体5先经过酰化、环合与甲基化反应得到化合物8，8和二苯二硫醚反应合成中间体9，与3,4-二甲氧基苯乙烯基硼酸经过偶联反应合成伊曲茶碱[5]，或者是化合物8在氯化亚铜和醋酸亚铜等金属催化下与1,2-二甲氧基-4-乙烯基苯经过Heck反应合成伊曲茶碱[6]。路线一需要用到昂贵的金属催化剂，相对成本比较高；路线二：中间体5和3,4-二甲氧基肉桂醛在溴化二甲基溴化锍（BDMS）作用下直接合成中间体11,然后再经过甲基化得到产品伊曲茶碱[7]。本路线用到BDMS成本也比较高，不适合工业化生产；路线三：中间体5先与3,4-二甲氧基肉桂酰氯反应，再经过环合、甲基化反应合成产品伊曲茶碱[8]。本路线用到的都是常用试剂，反应条件温和，后处理简单易行，比较适合工业化生产。本文在文献基础上进行改进，合成路线见图3，对伊曲茶碱合成的缩合、成环和甲基化反应等工艺条件进行了改进和优化，中间体5通过“一锅煮”法直接合成中间体10，省去了中间产物的分离步骤，提高了收率，而且甲基化反应选用了环境友好试剂碳酸二甲酯替代碘甲烷或硫酸二甲酯，提高了制备工艺的经济性与环保性。

图1 关键中间体5的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

图2 伊曲茶碱合成路线（文献）

图3 伊曲茶碱合成路线（本文）

ZF-20D暗箱式紫外分析仪（上海顾村光电仪器厂）；1260RRLC/500-MS离子阱液质联用仪（美国Agilent公司）；AVANCEⅢ型核磁共振波谱仪（500 MHz，瑞士Bruker公司）；FT-IR200傅立叶红外光谱分析仪（美国尼高力仪器公司）；LC-20A高效液相色谱（配紫外检测器，日本岛津Shimadzu公司）；WRS-2A数字熔点仪（上海仪电物理光学仪器有限公司）；DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义予华仪器有限公司）；RE-2000B旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）。

丙二酸、哌啶、吡啶、盐酸、氢氧化钠、保险粉、二氯甲烷、碳酸钠、碳酸氢钠（分析纯，杭州化学试剂有限公司）；3,4-二甲氧基苯甲醛、碳酸二甲酯、1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶、四丁基溴化铵（分析纯，阿拉丁试剂（上海）有限公司）。

1.2 实验方法

1.2.1 3,4-二甲氧基肉桂酰氯的合成

在250 mL三口烧瓶中加入3,4-二甲氧基肉桂酸（按文献[9]方法合成）51.5 g（0.25 mol）、60 mL 氯化亚砜以及几滴DMF，回流反应1 h，通过减压回收氯化亚砜，合成3,4-二甲氧基肉桂酰氯54.98 g，收率98%。

1.2.2 （E）-8-（3,4-二甲氧基苯乙烯基）-1,3-二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮（10）的合成

在250 mL三口烧瓶中加入化合物（5）19.82 g（0.1 mol）、吡啶 30 mL、二氧六环 30 mL，搅拌，将 3,4- 二甲氧基肉桂酰氯27.21 g（0.12 mol）溶于50 mL二氧六环中并倒入恒压滴液漏斗，再往反应瓶里面慢慢滴加，控制反应温度20℃以下，约30 min滴加完毕。继续控温20℃～25℃反应过夜，反应完毕，向反应体系加入1 mol/L NaOH溶液，将反应温度升至回流，环合反应2.5 h，反应完毕，降至室温，用浓盐酸调节pH至2～3，冰浴下析出白色固体，减压过滤，滤饼用蒸馏水洗涤2～3次，真空下烘干，得白色固体化合物（10）24.3 g，产率为65.3%，HPLC面积归一法测定纯度98.3%。mp:266℃～268℃（文献报道 267℃～268℃）。ESI-MS（m/z）:372.18[M+H]+。

1.2.3 伊曲茶碱的合成

在250 mL三口烧瓶中加入化合物（10）9.31 g（0.025 mol）、120 mL的DMF，溶解，然后加入无水碳酸钾9.6 g和碳酸二甲酯5.40 g（0.06 mol）、四丁基溴化铵1.0 g，控温120℃下反应2.5 h，反应完毕，旋转蒸发仪减压回收DMF，向浓缩物中加入150 mL蒸馏水，冰浴下搅拌0.5 h，减压抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤2～3次，再用乙酸乙酯进行重结晶，真空干燥得到7.23 g伊曲茶碱产品，产率75.8%，HPLC面积归一法测定纯度99.2%。mp:190℃～192℃ （文献报道 190℃～191℃）；ESI-MS（m/z）:385.20[M+H]+;1H-NMR（ 400 MHz,CDCl3）,δ:7.84（ d,J=15.6 Hz,1H,CH）,7.23（ dd,J1=1.9 Hz,J2=8.4Hz,3H,Ar-H）,7.10（d,J=1.9 Hz,1H,Ar-H）,6.95（d,J=8.4 Hz,1H,Ar-H）,6.78（ d,J=15.6Hz,1H,CH）,4.25（ q,2H,CH2）,4.09（q,2H,H2）,4.06 （s,3H,NCH3）,3.96 （s,3H,OCH3）,3.93（ s,3H,OCH3）,1.39（ t,3H,CH3）,1.26（ t,3H,CH3）.

2 结果与讨论

2.1 不同碱对成环反应的影响

反应条件与1.2.2相同，考查不同碱对环合反应的影响，结果见表1。

表1 不同碱对环合反应的影响

由表1可以看出，三乙胺、吡啶、哌啶等有机碱环合反应效果都不是很理想。碳酸钠与碳酸氢钠因其碱性较弱，产率也不高。利用碱性较强的氢氧化钠溶液环合反应效果最理想，故选用氢氧化钠溶液作为反应碱比较合适。

2.2 碳酸二甲酯用量对甲基化反应的影响

反应条件与1.2.3相同，考查碳酸二甲酯用量对甲基化反应的影响，结果见表2。

表2 碳酸二甲酯用量对甲基化反应的影响

由表2可以看出，随着n（碳酸二甲酯）∶n（10）摩尔比不断提高，甲基化反应产率也不断提高，当达到2.4∶1.0时，进一步提高摩尔比，产率基本不变。故n（碳酸二甲酯）∶n（10）摩尔比选2.4∶1.0比较合适。

2.3 反应温度对甲基化反应的影响

反应条件与1.2.3相同，考查不同反应温度对甲基化反应的影响，结果见表3。

表3 反应温度对甲基化反应的影响

由表3可以看出，随着反应温度升高产率也越来越高，当温度达到120℃时产率达到最大，随后随温度升高产率下降，而且温度越高产率下降越快，原因可能是由于温度高发生了开环等副反应。因此，甲基化反应温度120℃比较合适。

3 结论

以1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶为起始原料先与3,4-二甲氧基肉桂酰氯进行N-酰基化反应，再在碱作用下环合反应，然后和碳酸二甲酯发生甲基化反应制备得到伊曲茶碱，本路线所用均为常用试剂，反应条件温和，后处理简单易行，比较适合工业化生产。

本文对伊曲茶碱合成的缩合、成环和甲基化反应等工艺条件进行了改进和优化，1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶（化合物5）通过“一锅煮”法直接合成（E）-8-[2-（3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1,3二乙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮（化合物10），省去了中间产物的分离，提高了收率，而且甲基化反应选用了环境友好试剂碳酸二甲酯替代碘甲烷或硫酸二甲酯，提高了制备工艺的经济性与环保性。