黄芩的化学成分及治疗阿尔兹海默病的研究进展

桑星晨

摘要：阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，中医称之为“痴呆”，其发病机制复杂，普遍认为主要有β-淀粉样蛋白（Aβ）过度沉积、神经炎症反应、Tau蛋白过度磷酸化等，目前临床还没有找到有效的治疗药物。黄芩的化学成分复杂，作用广泛，研究发现其主要有效成分黄酮类化合物黄芩苷、黄芩素等可改善神经退行性疾病，具有潜在的治疗阿尔兹海默病的发展前景。本文对黄芩的化学成分及治疗阿尔兹海默病的机制作一综述。

关键词：黄芩;阿尔兹海默病;神经退行性疾病

中图分类号：R285.5                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.016

文章编号：1006-1959（2019）13-0052-04

Abstract：Alzheimer's disease is a degenerative disease of the nervous system. It is called "dementia" by traditional Chinese medicine. Its pathogenesis is complex. It is generally believed that there are mainly β-amyloid （Aβ） excessive deposition， neuroinflammatory reaction， and Tau protein. Excessive phosphorylation， etc.， currently no effective therapeutic drugs have been found in the clinic. Astragalus has a complex chemical composition and a wide range of functions. It has been found that its main active constituents， flavonoids baicalin and baicalein， can improve neurodegenerative diseases and have potential development prospects for the treatment of Alzheimer's disease. This article reviews the chemical composition of Astragalus and the mechanism for the treatment of Alzheimer's disease.

Key words：Astragalus;Alzheimer's disease;Neurodegenerative diseases

阿爾兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见于老年人的慢性进行性神经系统疾病，临床表现主要有记忆力减退，认知功能减退，语言障碍，情感障碍甚至人格的改变等。AD病理表现为胞内老年斑形成、胞外神经纤维缠结以及神经元丢失，其发病机制主要为β-淀粉样蛋白（Aβ）过度沉积、神经炎症反应、氧化应激等。报告显示，2016年我国人群死亡原因中，AD已跃升至顺位第5位，死亡率大幅上升[1]。由于AD病程长，给各国带来的巨大资源、经济压力，越来越多的国家投入巨额财政资金进行AD治疗药物的研发。

黄芩又名元芩、条芩、尾芩，是唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根[2]，早在《神农本草经》就有其记载：“味苦平。主诸热黄疽，肠澼，泄利，逐水，下血闭，恶创恒蚀，火疡。一名腐肠。生川谷[3]。”其性味寒、苦，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，功能清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。黄芩的主要产地为河北、山西、内蒙古、河南等地，在我国有悠久的历史，应用广泛。如《伤寒论》的黄芩汤方中就有黄芩三两，以治疗湿热肠痈及泻痢;大柴胡汤中配伍臣药黄芩以和解少阳。现代药理研究发现，黄芩有神经保护、抗炎、抗氧化等作用，是潜在的AD治疗药物。本文根据近年来的相关研究，总结了已发现的黄芩化学成分，并对其主要有效成分治疗AD作用的基础研究做一综述。

1黄芩的化学成分

黄芩的化学成分复杂，代谢组学分析提示黄芩提取物含有2000多种化合物，其中700余种已确定具有药用价值，主要有黄酮类、挥发油、多糖、甾醇类、无机元素等[4，5]。由于黄芩的产地众多，其地理环境和栽培方式的不同会造成有效成分的含量差异。如Cao XY等[5]研究发现，施氮、磷、钾均会对黄芩根中黄芩苷的含量产生影响;各地区土壤中的无机元素含量对黄芩中无机元素及黄芩苷的含量均有不同影响[6]。检测方法的不同也会影响结果，比如常用的高效液相色谱法（HPLC），由于其操作比较复杂，过程中易污染样品等，其检测结果有一定的局限性，吕凌等[7]利用AOTF-近红外光谱校正模型快速而准确地检测了多厂家多批次黄芩中地黄芩苷，弥补了HPLC的不足。甚至炮制过程中残留的水分的不同也会影响有效成分的含量[8]。

1.1黄酮类  目前从黄芩中分离出的黄酮类化合物有120多种，从地下部分分离得到的化合物主要有：黄芩素、黄芩素-7甲醚、韧黄芩素、千层纸素A、汉黄芩素、白杨素、白杨素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、白杨素-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、5，7，2'-三羟基-6-甲氧基黄酮、千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖酸苷乙酯、千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、5，7，4'-三羟基-6-甲氧基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖酸苷、黄芩素-7-O-β-D-葡萄糖苷、黄芩素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷甲酯、汉黄芩素-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、去甲汉黄芩素、黄芩苷、5-羟基-7，8，2'，6'-四甲氧基二氢黄酮、5，6，7-三羟基-2'-甲氧基黄酮、5，2'-二羟基-6，7-二甲氧基黄酮、2-4'-羟基苯基乙醇-1-O-β-D-葡萄糖苷、4-O-β-D-葡萄糖基反式苯丙烯酸、4-O-β-D-葡萄糖基顺式苯丙烯酸、白杨素-6-C-α-L-阿拉伯糖-8-C-β-D-葡萄糖苷等[9-13]。

随着对黄芩的需求增加，研究人员将目光转向了其地上部分，从黄芩的地上部分也分离得到多种黄酮类化合物，包括黄芩素、黄芩苷、千层纸素A、千层纸素、千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、汉黄芩素、去甲汉黄芩素、白杨素、白杨素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、野黄芩苷、5，7-二羟基-6，8-二甲氧基黄酮、芹菜素苷、红花素、异黄酮等[14-16]。

1.2挥发油  黄芩中的挥发油成分复杂，目前已鉴定出的有50多种，占挥发油总量的90%以上，包括顺-1，3-二甲基环乙烷、异丁酸、甲基-L-阿拉伯糖苷、丁酸、正壬烷、辛烯-3-醇、十二烷、十四烷、石竹烯、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、10S，11S-雪松醛-3（12），4-二烯、环氧石竹烷、正二十三烷、4，8，8，9-四甲基-1，4-甲亚甲基八氢奥-7-酮、环己烷、香叶烯D、α-律草烯等[17，18]。

1.3无机元素  黄芩中的无机元素比较丰富，目前发现的主要有人体常量元素镁、钙、钾、磷、硫，微量元素锰、锌、铜、铁、镍、铬、钼、钒、锡、硒、硅、钡、铝、砷、镉、铅等[19-21]。

1.4其它  从黄芩还分离得到黄芩多糖、β-谷甾醇、苯丙酸、黄芩酶等化学成分。

2治疗阿尔兹海默病

黄芩的化学成分复杂，但发挥药理作用的主要是黄酮类成分黄芩苷、黄芩素。下面主要回顾近年来黄芩主要有效成分在治疗AD及其机制方面取得的成果。

2.1神经保护作用  黄芩提取物可以调控cAMP/PKA神经发生通路改善海马神經损伤[22]。研究发现，黄芩素可改善模型鼠的认知功能障碍，其机制可能是通过调节神经传导相关蛋白的表达[23，24]。中、高剂量的黄芩苷对Aβ诱导的大鼠原代海马神经细胞损伤有保护作用[25]。Cheng Y等[26]研究发现，黄芩苷对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的神经毒性有保护作用。黄芩苷预处理还可以保护新生大鼠脑缺血缺氧引起的神经元损伤[27]。黄芩苷的神经保护作用可能是通过调节有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、脑源性神经营养因子（BDNF）、凋亡相关蛋白的表达来实现的[28]。

2.2抑制Aβ沉积  据报道，黄芩苷对Aβ的调节作用是通过抑制Aβ纤维体向寡聚体的转化[29]、增强APPα-分泌酶处理[30]。黄芩苷还可以作为AMPA 和NMDA的受体缓解Aβ诱导的神经元去极化[31];与苯二氮结合位点结合，缓解Aβ引起的皮层神经元毒性[32]。长期口服黄芩素的AD模型鼠脑内β-分泌酶（BACE1）减少，Aβ生成减少，Tau蛋白磷酸化减少，改善了突触可塑性和记忆障碍[33]。

2.3抑制免疫炎症反应  部分学者通过研究黄芩苷的抗炎机制发现，在AD模型鼠和BV2细胞培养中，黄芩苷有效地抑制了小胶质细胞的激活和促炎因子地分泌，减少神经元凋亡，主要是通过抑制NLRP3炎性小体的激活和TLR4/NF-κB信号通路[34-36]。黄芪苷还可以通过降低胶质纤维酸性蛋白、ED-1、和成熟组织蛋白酶B水平减弱丙烯醛诱导的神经炎症，阻止炎性小体的激活，降低caspase-1和IL-1水平[37]。汉黄芩素在局部缺血模型中也被发现可以抑制小胶质细胞释放炎症因子iNOS、TNF-α等[38]。

2.4抗氧化、抑制氧化应激  有研究发现，黄芩提取物可调节AD模型鼠脑内和血清里的抗氧化因子水平，剂量依赖性地增强其抗氧化能力[39]。黄芩的醇提物能显著改善D-半乳糖（D-gal）致衰老大鼠的学习记忆能力，减少海马神经元的氧化损伤和组织学异常[40]。一系列研究数据表明黄芩的黄酮类化合物可以调节Na+-K+-ATP酶紊乱，保护神经元细胞，有明显的抗氧化作用[41，42]。黄芩苷增强细胞的抗氧化能力主要是通过抑制活性氧（ROS）生成和脂质过氧化、增强抗氧化酶、HO-1的表达、激活Nrf2信号通路、调节膜电位损失、增加Bax/Bcl-2比值等减轻线粒体功能障碍[26，43，44]。黄芩素也被发现可以保护多巴胺能神经元，保护SH-SY5Y细胞免受6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的ROS损伤[45];保护E-14大鼠胚胎原代中脑胶质细胞，通过减少TNF-α、NO和过氧化物的产生[46]。

2.5抑制神经元凋亡  Jeong K等[47]研究了小鼠记忆损伤模型脑内抗氧化、炎症和凋亡因子的表达，发现黄芩醇提物可改善caspase介导的神经细胞凋亡。黄芩茎叶总黄酮可以调节凋亡基因Bax和抗凋亡基因Bcl-2的表达而抑制Aβ引起的神经元凋亡[48]。对于内质网应激诱导的神经元细胞的凋亡，黄芩苷可抑制C/EBP同源蛋白（CHOP）的表达、减少ROS积累和线粒体损伤[49]。黄芩苷还能抑制硫酸大鼠黏菌素诱导的细胞凋亡，保持PC12细胞形态，增强细胞活性，调节自由基含量、caspase-3活性和乳酸脱氢酶活性[50]。对H2O2诱导的细胞凋亡，流式细胞检测发现黄芩苷预处理的细胞凋亡率降低，可能是通过JAK/STAT信号通路发挥作用[51]。在链脲佐菌素（STZ）糖尿病鼠模型中，黄芩苷的干预可以激活PI3K和Akt磷酸化，抑制GSK3β的磷酸化水平，减少神经元的凋亡[52]。

2.6抗胆碱能作用  黄芩提取物可改善AD模型鼠学习记忆能力，主要是通过增强模型鼠脑中乙酰胆碱酯酶（AChE）、乙酰胆碱转移酶（ChAT）的活力，增加乙酰胆碱（ACh）的合成来实现的[53，54]。

2.7其它  黄芩苷可改变脑缺血大鼠脑神经干祖细胞（NSPCs）的分化方向，增加神经元产生，通过Akt/FOXG1通路促进未成熟的神经元成熟并存活[55，56]。12/15-LOX可以引起神经元细胞死亡和缺血性脑损伤，而黄芩苷被发现可能是12/15-LOX的有效抑制剂，阻止血管紧密连接蛋白claudin-5的泛解和免疫球蛋白G向脑实质的渗漏[57]。

3总结及展望

目前AD的西医治疗方案主要是胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）和谷氨酸受体拮抗剂（NMDA），包括多奈哌齐、利瓦斯替明、加兰他明和美金刚，但这些药物仅能暂时缓解认知障碍和部分精神症状，对疾病的进程没有有效的抑制，且长期服用会产生各种副作用，提示AD的治疗可能需要多靶点联合用药。因此，越来越多的科研资源和资金投入更安全、多靶点、更有效的天然药物的开发。

随着各国脑科学计划的启动和实施，对AD有效治疗药物的研发如火如荼，国内的研究学者们也在中医药的巨大宝库中寻找新方向。本文总结了黄芩的化学成分及其主要活性成分的作用及可能机制，发现黄芩黄酮类化合物的药理作用广泛、有效，对神经退行性疾病的效果尤佳，可能有多靶向的AD治疗疗效，在未来的研究中，可以进一步发掘黄芩的靶向治疗机制，为临床用药提供理论基础。

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收稿日期：2019-4-11;修回日期：2019-4-21

編辑/杨倩