左炔诺孕酮宫内缓释系统对比口服孕激素治疗子宫内膜增生的Meta分析

任王静 刘娟 万晓丽 夏秀英 罗晓

摘要：目的  系統评价左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）对比口服孕激素在治疗子宫内膜增生（EH）中的作用。方法  检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library数据库及相关文献的参考文献，查阅关于LNG-IUS对比口服孕激素治疗EH的随机对照试验（RCT），采用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果  总共纳入10篇 RCT文献，共计968例患者。Meta分析结果显示：①无论治疗3个月或6个月，LNG-IUS组逆转率均优于口服孕激素组（用药3月：OR=2.56，95%CI为1.55～4.25，P=0.0003，I2=0;用药6月：OR=3.85，95%CI为2.11～7.01，P<0.0001，I2=9%）;②不同治疗时间及随访时间节点的两组复发率存在较大变异，尚不足以阐明何组复发率更低;③治疗不良反应发生率方面，LNG-IUS组恶心发生率低于口服孕激素组（OR=0.36，95%CI为0.23～0.56，P<0.00001，I2=0），不规则阴道流血发生率高于口服孕激素组（OR=2.63，95%CI为1.44～4.80，P=0.002，I2=0），两组体重增加发生率及头痛发生率差异无统计学意义，但针对头痛发生率的研究间可能存在异质性;④LNG-IUS组患者满意度高于口服孕激素组（OR=8.39，95%CI为4.39～16.05，P<0.00001，I2=0）;⑤LNG-IUS组治疗6个月的成本显著高于口服孕激素（P<0.001）。结论  LNG-IUS治疗EH的疗效优于口服孕激素，患者满意度亦更高，但在不良反应发生率方面各有优缺，而远期的成本效益分析尚需进一步研究探讨。

关键词：左炔诺孕酮宫内缓释系统;孕激素;子宫内膜增生;Meta分析

中图分类号：R711.74                                 文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.019

文章编号：1006-1959（2019）13-0067-05

Abstract：Objective  To evaluate the effect of levonorgestrel intrauterine sustained release system （LNG-IUS） versus oral progesterone in the treatment of endometrial hyperplasia （EH）. Methods  The PubMed， EMbase， The Cochrane Library database and related literature were searched for a randomized controlled trial （RCT） of LNG-IUS versus oral progesterone for EH， and RevMan 5.3 software was used for data analysis. Results  A total of 10 RCTs were included， for a total of 968 patients. Meta analysis results show：①Regardless of treatment at 3 or 6 months，the LNG-IUS group had a better reversal rate than the oral progesterone group （medication for three months： OR=2.56， 95%CI 1.55～4.25， P=0.0003， I2=0;Medication for six months： OR=3.85， 95%CI 2.11～7.01， P<0.0001，I2=9%）;②There was a large variation in the recurrence rate between the two groups at different treatment time and follow-up time， which was not enough to clarify which group had a lower recurrence rate;③In the incidence of adverse reactions， the incidence of nausea in the LNG-IUS group was lower than that in the oral progesterone group （OR=0.36，95%CI 0.23～0.56，P<0.00001， I2=0）， and the incidence of irregular vaginal bleeding was high the oral progesterone group （OR=2.63， 95%CI 1.44～4.80， P=0.002， I2=0）， there was no significant difference in the incidence of weight gain and the incidence of headache between the two groups， but for the incidence of headache. There may be heterogeneity between studies;④Patients in the LNG-IUS group had higher satisfaction than the oral progesterone group （OR=8.39，95%CI 4.39～16.05， P<0.00001，I2=0）;⑤The cost of treatment for 6 months in the LNG-IUS group was significantly higher than that of oral progesterone（P<0.001）.Conclusion  LNG-IUS is superior to oral progesterone in the treatment of EH， and patient satisfaction is higher. However， there are advantages and disadvantages in the incidence of adverse reactions， and the long-term cost-benefit analysis needs further study.

Key words：Levonorgestrel intrauterine sustained release system;Progesterone;Endometrial hyperplasia;Meta-analysis

子宫内膜癌（endometrial Carcinoma）是全球女性第6大恶性肿瘤[1]，近年研究提示其发病率有进一步增加趋势[2]，急切需要更多的研究对其防治等方面进行进一步探讨。子宫内膜增生（endometrial hyperplasia，EH）是由于子宫内膜腺体的不规则、过度增生，易伴随或发展为子宫内膜癌，有效治疗该疾病对子宫内膜癌的防治至关重要。子宫内膜不典型增生患者的治疗多以手术为主，而子宫内膜增生不伴不典型增生患者的治疗多以孕激素类药物为首选，较常用的药物有左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）及口服孕激素类药物。近年来，已有大量的研究对孕激素类药物在治疗EH中的作用进行了探讨，但各结论尚不完全一致，导致保守治疗推荐方案等亦不一致，因此，本研究拟探讨LNG-IUS对比口服孕激素在治疗EH中的作用。

1资料与方法

1.1检索策略  在线检索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library数据库，并查阅拟纳入文献及相关综述的参考文献，必要时结合百度学术搜索引擎、超星百联统一检索平台检索相关文献。检索时限均为建库至2019年4月1日，检索策略由2人讨论后制定。检索关键词：“endometrial hyperplasia”“Levonorgestrel-releasing”“Mirena”“LNG-IUS”“LNG-IUD”“Levonorgestrel”“D-Norgestrel”“D Norgestrel”“l-Norgestrel”“l Norgestrel”“Drug Delivery Systems”“Intrauterine Devices”“Medicated”。

1.2纳入与排除标准  纳入标准：①研究类型为随机对照试验（RCT）;②人群为EH患者;③试验组及对照组应包含干预措施有LNG-IUS及口服孕激素。排除标准：①重复发表;②口服孕激素类型、用法及患者例数等未详述;③研究人群在接受干预药物治疗同时还接受其他治疗（如子宫内膜切除术等）;④数据不能有效提取且联系作者后仍未能提取的文献。

1.3评价方法  ①文献筛选及资料提取过程：根据检索策略、纳入及排除标准，由两位研究者独立查阅文献，之后讨论确定最终纳入文献，独立提取资料后核对纳入资料;②纳入研究的偏倚风险评价：根据 Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价，两位研究者独立进行后核对，如遇分歧，与第三方讨论后决定。

1.4数据统计及分析  应用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类结局资料采用固定效应方法（Mantel-Haenszel）进行Meta分析，若研究结果无统计学异质性，则采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。计数资料采用比值比（OR）及其95%CI表示，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1检索流程  初筛文献757篇，其中Pubmend数据库226篇，Embase数据库433篇，The Cochrane Library数据库96篇，2篇会议摘要[3，4]经检索超星百聯统一检索平台得出中文文献2篇，查阅综述[5]参考文献得出文献1篇[6]。最终纳入10篇RCT文献[6-14]。

2.2纳入研究的基本特征   纳入研究共来自5个国家，来自挪威的研究人群为EH患者，其余研究人群为子宫内膜增生不伴不典型增生患者，见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估  从随机序列生成、分配隐藏、受试者及研究人员施盲、结局评估者施盲、结果数据完整性、选择性报告结果及其他问题7个方面进行评估，见图1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 EH逆转率对比  6个研究[6，10，12-15]（共440例患者）报道了治疗3个月的EH逆转率对比，5个研究[7，9，11，12，14]（共574例患者）报道了治疗6个月的EH逆转率对比。无论用药3个月或6个月，LNG-IUS组的EH逆转率均高于口服孕激素组（用药3个月：OR=2.56，95%CI为1.55～4.25，P=0.0003，I2=0;用药6个月：OR=3.85，95%CI为2.11～7.01，P<0.0001，I2=9%），见图2、图3。

2.4.2 EH复发率对比  2个研究[9，14]（共139例患者）报道了治疗6个月后停药6个月的EH复发率对比，2个研究[8，14]（共186例患者）报道了治疗6个月后停药18个月的EH复发率对比。LNG-IUS治疗6个月后停药6个月的复发率低于口服孕激素组（OR=0.08，95%CI为0.01～0.62，P=0.02，I2=0）;而治疗6个月后停药18个月的复发率对比差异无统计学意义，但研究间存在较大的异质性（OR=0.26，95%CI 为0.01～10.46，P=0.47，I2=84%），见图4及图5。1个研究[14]（共50例患者）报道了治疗3个月后停药3个月、9个月及21个月的复发率对比，停药3个月及9个月的复发率对比，差异均无统计学意义，而停药21个月的复发率对比，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4.3治疗不良反应发生率对比  不良反应观察指标在各研究间存在较大的变异，较常见的指标有：头痛、恶心、体重增加及不规则阴道流血。其中，3个研究[7，9，13]（共290例患者）报道了头痛发生率对比，差异无统计学意义，但研究间可能存在异质性（OR=0.76，95%CI为0.33～1.74，P=0.52，I2=51%），见图6;6个研究[7，9，11-13，15]（共653例患者）报道了恶心发生率对比，LNG-IUS组发生率低于口服孕激素组（OR=0.36，95%CI为0.23～0.56，P<0.00001，I2=0），见图7;5个研究[7，9，10，12，13]（共465例患者）报道了体重增加发生率对比，差异无统计学意义（OR=1.00，95% CI为0.60～1.66，P=0.99，I2=21%），见图8;3个研究[9，11，13]（共293例患者）报道了不规则阴道流血发生率对比，LNG-IUS组发生率高于口服孕激素组（OR=2.63，95%CI为1.44～4.80，P=0.002，I2=0），见图9。

2.4.4患者滿意率对比  4个研究报道了患者的满意度对比，其中1个研究[6]因部分患者先后接受两种治疗方案而排除，最终3个研究[7，9，13]（共290例患者）纳入Meta分析，LNG-IUS组满意度高于口服孕激素组（OR=8.39，95%CI为4.39～16.05，P<0.00001，I2=0），见图10。

2.4.5治疗成本分析  1个研究[7]（共150例患者）报道了治疗6个月的费用对比。相对于口服孕激素，LNG-IUS组的治疗费用更高（P<0.001）。

3讨论

子宫内膜增生主要由无孕激素拮抗的雌激素长期刺激所致，孕激素类药物已成为治疗子宫内膜增生不伴不典型增生的一种有效药物。本研究结果显示：①LNG-IUS组均优于口服孕激素组（P<0.05）;②不同治疗时间及随访时间节点的两组复发率存在较大变异，尚不足以阐明何组复发率更低;③LNG-IUS组恶心发生率低于口服孕激素组，不规则阴道流血发生率高于口服孕激素组，而两组体重增加发生率及头痛发生率差异无统计学意义，但针对头痛发生率的研究间可能存在异质性;④LNG-IUS组满意度高于口服孕激素组（P<0.05）;⑤LNG-IUS组治疗6个月的成本显著高于口服孕激素组，而两组间的远期成本-效益分析尚需进一步探讨。

口服孕激素类药物首先经过肠粘膜及肝脏的代谢，再经血液运输到达子宫内膜以产生作用，其生物利用度相对较低[16，17]，而LNG-IUS是持续性、直接在宫腔内释放以作用于子宫内膜，后者在子宫内膜的药物浓度远高于前者[17]，致后者的EH逆转率更高。当治疗终止时，机体内无孕激素拮抗的雌激素再次发挥作用，致EH的复发可能，本研究证据尚不足以阐明何种治疗方式在降低EH复发率方面更优，治疗前患者的BMI、雌激素水平、绝经状态、子宫内膜孕激素受体亚型表达状况等因素亦可能对EH复发造成影响[8，18，19]。本研究LNG-IUS组不规则阴道流血发生率高于口服孕激素组，与前期系统评价[5]结论存在一定差异，考虑Abu Hashim H等[12]的研究前期设计中结果评价只有EH逆转率、EH中位逆转时间及子宫切除率三项指标，虽然文中提到两组因不规则阴道流血而切除子宫的例数，但不除外并发不规则阴道流血而未行子宫切除的患者可能，遂未纳入该项研究，本研究亦纳入前期系统评价[5]未纳入的研究[13]。只有一项研究报道了近期成本对比，考虑两组治疗方式有效率及不良反应差异，远期成本效益分析尚需进一步探讨，以更好的指导临床治疗及政策制定。

本研究的不足之处：首先，各研究间口服孕激素种类与用法存在较大变异，因现有研究报道的样本量有限，故未将口服孕激素类型及用法分亚组分析，对结局指标的影响尚需进一步探讨;其次，未将不同类别的EH分亚组分析，对各项评判指标的影响亦不明确。总之，现有证据表明LNG-IUS治疗EH的疗效优于口服孕激素，患者满意度亦更高，但在不良反应发生率方面各有优缺，而远期的成本效益对比尚需进一步研究探讨。

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收稿日期：2019-5-20;修回日期：2019-5-30

編辑/肖婷婷