阿瑞匹坦对于改善Ⅲ~Ⅳ期颅内胶质瘤患者CINV的研究

吴刚 袁华兵

摘要：目的  探讨阿瑞匹坦对于胶质瘤患者化疗诱导的恶心、呕吐方面的临床疗效。方法  选取2016年1月～2018年12月天门市第一人民医院诊断的73例Ⅲ～Ⅳ期胶质瘤患者作为研究对象，分析阿瑞匹坦对于早期阶段及晚期阶段恶心、呕吐的改善情况。结果  阿瑞匹坦组患者CINV完全缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;早期阶段阿瑞匹坦组患者CINV完全缓解率低于对照组，无恶心发生率高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组患者无严重恶心，无呕吐，无严重呕吐的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;晚期阶段，阿瑞匹坦组患者CINV完全缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组患者无恶心，无严重恶心，无呕吐，无严重呕吐的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  阿瑞匹坦可减少胶质瘤CINV患者化疗引起的呕吐，且耐受良好。

关键词：阿瑞匹坦;胶质瘤;恶心;呕吐

中图分类号：R739.4                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.024

文章编号：1006-1959（2019）13-0087-04

Abstract：Objective  To investigate the clinical efficacy of aprepitant in chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with glioma. Methods  73 patients with stage III～IV glioma diagnosed by the First People's Hospital of Tianmen City from January 2016 to December 2018 were selected as subjects to analyze the improvement of aprepitant in early and late stages of nausea and vomiting.Results  The complete remission rate of CINV in the aprepitant group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. In the early stage， the complete remission rate of CINV was lower in the aprepitant group than in the control group， and the incidence of no nausea was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no serious nausea， no vomiting， no serious vomiting，the difference was not statistically significant （P>0.05）. In the late stage， aprepitant group the complete remission rate of CINV was significantly higher than that of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no nausea， no serious nausea， no vomiting， no serious vomiting，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion  Aprepitant can reduce vomiting caused by chemotherapy in patients with glioma CINV and is well tolerated.

Key words：Aprepitant;Glioma;Nausea;Vomiting

化療诱导的恶心、呕吐（hemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化疗药物常见的不良反应之一，强致吐药物可以引起大约90%的患者发生CINV，比如顺铂;中度致吐药物可以引起大约30%～90%的患者发生CINV，比如替莫唑胺。严重的CINV可能会导致患者食欲减退，脱水，电解质紊乱等，甚至可能会使患者抗肿瘤治疗中断。CINV的发生受多种因素的干扰，包括化疗药物的特殊性，剂量，方案，给药途径以及患者的个体差异等因素[1，2]。早期阶段的CINV发生在治疗周期的24 h内，晚期阶段的CINV发生在治疗周期的第2～5 天。替莫唑胺引起CINV可能会发生在治疗周期中连续用药的5 d中，甚至在末剂治疗结束后，恶心、呕吐风险可能会持续2 d。5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松曾是指南推荐的标准止吐方案，但是部分患者治疗失败。因此，加用NK1受体拮抗剂或H2受体拮抗剂或劳拉西泮等药物可能成为预防CINV的必要性。本研究对阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松预防替莫唑胺引起的恶心、呕吐的有效性及安全性进行评价，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2016年1月～2018年12月在天门市第一人民医院诊断为Ⅲ～Ⅳ期的胶质瘤，且需接受替莫唑胺或替莫唑胺联合放疗的患者73例进行研究。纳入标准：①年龄>18岁;②组织学证实的Ⅲ～Ⅳ期胶质瘤患者;③初次接受替莫唑胺治疗; ④KPS評分≥60分;⑤血常规及肝肾功能正常。排除标准：①接受替莫唑胺治疗前的24 h内发生呕吐的患者;②开始治疗前存在血细胞减少的患者;③激素、托烷司琼应用禁忌患者;④正在服用阿片类药物的患者。所有患者随机分入阿瑞匹坦组（38例）和对照组（35例）。本研究经医院伦理委员会审批，患者知情同意并签署同意书。

1.2研究方法  阿瑞匹坦组的预防性止吐方案：阿瑞匹坦（生产厂家：杭州默沙东制药有限公司;国药准字：J20130184;规格：125 mg），第1天化疗前1 h口服125 mg，第2、3天清晨口服80 mg;托烷司琼（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司;国药准字：H20061193;规格：5mg），第1天化疗前30 min 5 mg静脉注射;地塞米松（生产厂家：天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司;国药准字：H42020020;规格：2 mg），第1天化疗前30 min 口服6 mg，第2～4天清晨口服3.75 mg;对照组预防性止吐方案采用托烷司琼+地塞米松（剂量同阿瑞匹坦组）。所有患者同步放疗期替莫唑胺（生产厂家：江苏天士力帝益药业有限公司;国药准字：H20040636;规格：5mg）每日剂量按75 mg/m2进行计算，辅助治疗期每日剂量按150 mg/m2进行计算。

1.3疗效评价  所有患者需记录恶心、呕吐的发生情况，并根据常见不良反应评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTC-AE 3.0版）进行分级。①恶心分级，0 级：无恶心;Ⅰ级：食欲下降，不伴进食习惯改变;Ⅱ级：经口摄食减少不伴明显体重下降、脱水或营养不良，静脉补液≤ 24 h;Ⅲ级：经口摄食能量和水分不足，需静脉补液、鼻饲或TPN≥24 h;Ⅳ级：出现危及生命的后果;Ⅴ级：死亡。②呕吐分级，0 级：24 h 内无呕吐;Ⅰ级：24 h 内呕吐1 次;Ⅱ级：24 h 内呕吐2～5 次，需静脉补液;Ⅲ级：24 h 呕吐6 次以上，静脉补液、鼻饲或TPN≥24 h;Ⅳ级：出现危及生命的后果;Ⅴ级：死亡。

1.4观察指标  通过每日查房观察和记录化疗5 d内患者每天呕吐情况，出现的不良反应。化疗诱发的呕吐可分为急性期和延迟期。主要研究终点是整个治疗过程中的CINV完全缓解率（CR）。完全缓解定义为化疗后没有呕吐和需解救治疗的干呕。次要研究终点为治疗早期（≤1d）和晚期（≥2～5 d）阶段，急性期呕吐为早期阶段，是指化疗24 h内出现的呕吐;延迟性呕吐为晚期阶段，是指化疗 24 h后出现的呕吐。呕吐的缓解率及无恶心发生率及无严重恶心发生率，无呕吐发生率，无严重呕吐发生率，无食欲下降及严重食欲下降发生率;次要研究终点亦包括两组患者不良反应发生率（便秘，腹胀，感染等）之间的差异性。完全缓解定义为无恶心、呕吐且未予以挽救性止吐治疗。

1.5统计学方法  应用 SPSS 13.0 进行统计学分析处理。计量资料以（x±s）表示，比较采用独立样本t检验;计数资料比较采用？字2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1一般情况  研究最终纳入73例患者，其中阿瑞匹坦组38例，对照组35例，患者基线特征见表1。阿瑞匹坦组和对照组患者的性别、年龄、KPS评分、肿瘤分级、手术切除程度等情况基本一致（P>0.05）。

2.2临床有效性

2.2.1主要研究终点  阿瑞匹坦组有33例患者CINV完全缓解，CR率为86.84%，对照组有23例患者CINV完全缓解，CR率为65.71%;阿瑞匹坦组患者CR率高于对照组，差异具有统计学意义（？字2=4.55，P=0.03）。

2.2.2次要研究终点   治疗早期阶段，阿瑞匹坦组CR率低于对照组，差异具有统计学意义，（P<0.05）;治疗晚期阶段，阿瑞匹坦组CR率较对照组升高（？字2=4.55，P=0.03）。治疗早期阶段，阿瑞匹坦组无恶心、无食欲下降的发生率略高于对照组，但差异无统计学意义（P<0.05）。晚期阶段，阿瑞匹坦组无恶心、无食欲下降发生率略低于对照组（？字2=4.55，P=0.03），见表2。

2.3安全性   阿瑞匹坦组有8例发生药物不良反应，包括3例腹胀，3例便秘，2例血糖升高，不良反应发生率21.05%，对照组有4例发生药物不良反应，包括2例精神症状，1例便秘，1例心律失常，不良反应发生率11.43%，两组患者不良反应发生率无统计学意义的差别（？字2=1.23，P=0.27）。

3讨论

肿瘤的化疗、靶向治疗或放疗等均可引起肿瘤患者的恶心呕吐[3-6]，且不可避免地会对患者产生进一步的影响，包括食欲抑制、电解质紊乱甚至使患者拒绝治疗或恐惧治疗。5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松曾是标准的止吐方案。大约25%～50%的患者会在治疗的早期或晚期阶段对该止吐方案发生耐受，从而使得止吐治疗失败。P物质为神经肽酶家族的一种多肽，作用于NK1受体，分布在胃肠道的迷走传入神经以及中枢神经系统参与控制呕吐反射。阿瑞匹坦是较强的NK1受体拮抗剂，可以通过该血脑屏障，并且作用于中枢神经系统的NK1受体，而对NK2与NK3的亲和力弱，以及对5-HT3受体，多巴胺受体或糖皮质激素的受体的亲和力均弱，从而发挥拮抗P物质的作用。阿瑞匹坦可有效预防化疗患者恶心、呕吐的发生，且目前已受到国际CINV相关止吐指南的推荐[7]。本研究主要对阿瑞匹坦联合托烷司琼、地塞米松预防替莫唑胺引起的恶心、呕吐的有效性及安全性进行评价。

研究表明，阿瑞匹坦可以有效地预防顺铂，卡铂，紫杉醇等化疗药物引起的恶心呕吐的发生[3，4]。Takahashi T等[8]学者研究了阿瑞匹坦对于接受顺铂化疗患者的止吐效果，该研究发现患者的晚期阶段5HT-3止吐治疗耐受的时候，阿瑞匹坦可以获得较好的临床疗效，且无论是在阿瑞匹坦40/25 mg治疗组还是125/80 mg治療组，总反应率均较对照组显著升高。与对照组相比，阿瑞匹坦组患者的不良反应发生率及严重性，无显著性差异，说明耐受良好;且基于这些结果，认为阿瑞匹坦推荐给药剂量应为125/80 mg，即第1天 125 mg，第2～5 天 80 mg。而一项有关弥漫性大B细胞性淋巴瘤患者接受以顺铂为基础的化疗方案时，在昂丹司琼与地塞米松基础上使用125/80 mg的阿瑞匹坦（第1天 125 mg，第2～3天 80 mg）可以明显升高患者CINV的完全缓解率[9]。5-HT3受体拮抗剂与地塞米松基础上联合用阿瑞匹坦（第1天 125 mg，第2～3天 80 mg）在其他研究中亦得到了有力的证明[10-13]。

替莫唑胺为用于恶性胶质瘤患者的化疗药物，其对恶性胶质瘤细胞具有较强的细胞毒作用[14，15]，但其常见的不良反应为恶心、呕吐[16]。本研究评价了阿瑞匹坦+托烷司琼+地塞米松的止吐方案与托烷司琼+地塞米松对于使用替莫唑胺患者的CINV的缓解情况，发现该联合方案有较高的缓解率。本研究观察到替莫唑胺治疗不仅存在较高的化疗相关性恶心、呕吐;在晚期阶段存在较高的中度/严重恶心以及严重食欲抑制。但阿瑞匹坦组不良反应率更低，完全缓解率更高。在临床使用过程中，需要注意抗肿瘤药物与阿瑞匹坦通过CYP3A4产生的药物相互作用可能，比如两个较明显的药物相互作用是巴比妥类药物可能会降低阿瑞匹坦的血药浓度水平，以及阿瑞匹坦可能会诱导雌激素的代谢，如果在月经周期内使用可能会影响避孕的效果。在本研究中尚未发现阿瑞匹坦的上述相互作用导致的不良反应发生。

总之，阿瑞匹坦对胶质瘤患者CINV的发生具有显著改善作用，且耐受良好。

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收稿日期：2019-4-24;修回日期：2019-5-21

编辑/肖婷婷