25例喉神经内分泌癌的诊治与临床分析*

张洋，段翰源，李祖飞，郭伟，尹高菲，黄俊伟，陈晓红，黄志刚，钟琦

100730北京，首都医科大学附属北京同仁医院 耳鼻咽喉头颈外科；100730北京，首都医科大学 耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室

喉神经内分泌肿瘤(laryngeal neuroendocrine carcinoma,LNEC)是临床少见的恶性肿瘤，占喉部恶性肿瘤不到1%。自1969年Goldman首次报道喉类癌后[1]，关于神经内分泌肿瘤的报告多以病例报告出现。诊断该病以往单一依赖光镜，较为困难。随着免疫组化技术的应用，喉神经内分泌肿瘤的检出率大为提高。最新的WHO的诊断标准将高分化神经内分泌癌和中分化神经内分泌癌分别定义为典型类癌和非典型类癌，其中非典型类癌最为常见；而低分化神经内分泌癌又分为大、小细胞神经内分泌癌。术后病理检查中，典型类癌的细胞通常分化比较好, 形态均匀规则，胞核无核分裂相，外形呈圆形或椭圆形；非典型类癌肿瘤细胞排列欠规则，且呈多角形或多边形,大小不一, 细胞核染色较深, 可见核分裂相[2-4]。喉神经内分泌肿瘤不同亚型的形态学、生物学行为、治疗、预后有着明显的差异[5-7]。由于以往关于喉部神经内分泌癌的文献多以个案报告或者小样本回顾性研究的形式出现，样本量较少，故得出的结论常常模糊不清或者自相矛盾，无法为临床治疗该病提供具有指导性的建议[8]。本文回顾性分析25例喉神经内分泌肿瘤的临床资料及其病例特点，探讨喉神经内分泌肿瘤的临床特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析1995年6月至2018年9月北京同仁医院耳鼻喉头颈外科收治的25例原发性喉神经内分泌癌患者的临床病例资料。其中男性23人，女性2人，平均发病年龄(61.7±10.3)岁，声门上型16例(64%)，声门型6例(24%)，声门下型2例(8%)，跨区(侵及声门区及声门亚区)1例(4%)。根据AJCC(第七版)T1、T2、T3、T4期分别为10、11、4、0例；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为9、8、3、5例。主要临床表现为声嘶、咽痛、异物感，肉眼下肿瘤多为广基底粗糙肿物,23例男性患者中，其中有19例有长期吸烟史，14例有长期饮酒史。2例女性患者均无吸烟史、饮酒史。

1.2 治疗方法

25例患者均接受手术治疗，其中21例为T1、T2期患者。15例患者(T1期9例、T2期6例)接受支撑喉镜下手术治疗，1例患者接受支撑喉镜下CO2喉肿物切除术+颈部淋巴结清扫术，另有7例患者接受半喉切除术，3例患者接受全喉切除术+术后放化疗。共有10例患者接受颈部淋巴结清扫术。

1.3 随访

25例患者均随访3～102个月，中位随访时间26个月。至随访结束，25例患者中9例患者死亡，2例患者肿瘤复发并发生远处转移。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件分析，采用“Kaplan-Meier”分析对病例资料进行生存分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

25例患者肿瘤组织经苏木精-伊红染色和免疫组织化学确诊为喉神经内分泌癌,其中典型类癌4例，不典型类癌13例，小细胞神经内分泌癌6例，大细胞神经内分泌癌1例，复合型神经内分泌癌1例。部分患者病理结果见图1。其中有18例病理报告显示CK+，另有7例缺失此标记；2例CEA+，1例CEA-，另有22例未行此类标记检测；19例Syn+，1例Syn+++，有4例Syn-，另有7例未行此标记检测；14例CD56+，4例CD56-，7例未行CD56标记检测；8例NSE+，1例NSE+++，4例NSE-，有12例未行NSE标记检测；4例S-100+，11例S-100-,10例未行S-100标记；19例患者行Ki-67标记，其中共有14例Ki-67≤25%，5例>25%，另有6例未行Ki-67标记；6例EMA+，3例EMA-，其他16例未行EMA标记。

通过对本资料中的患者的首发症状进行分析，结果显示声嘶最为常见(表1)。病灶在喉镜下大体表现为多为广基底粗糙不规则肿物暗红色或者暗灰色，大多肿物表面无溃疡无坏死。

图1 喉类癌病理，苏木精-伊红染色(×100)

Figure1.LaryngealCarcinoidPathology,Hematoxylin-EosinStaining(×100)

A.Small, nest-like (as indicated by the black arrow) cells of laryngeal carcinoid tumors, red-stained interstitium, larger and deeper stained nucleus; B. Strip-like (as indicated by the black arrow) tumor cells, red-stained cytoplasm, larger nucleus.

表1 喉神经内分泌癌患者临床症状表

Table 1. Chief Complaint of Laryngeal Neuroendocrine Carcinoma Patients

Chief complaintNPercentage(%)Laryngeal mass416.0Hoarseness936.0Bloody sputum14.0Odynophagia28.0Sore throat624.0Foreign body sensation312.0

本组患者肿瘤的原发部位如表2所示。其中声门上19例，声门4例，声门下1例，跨区1例。进一步观察19例肿瘤位于声门上型的患者发现，位于会厌的肿瘤最多，共9例，其次杓区5例，杓会厌襞2例，喉室1例，室带1例，会厌与室带1例。经Kaplan-Meier法分析，本组患者3、5年总体生存率分别为64%、48%。其中，早期喉类癌患者中支撑喉手术患者5年生存率(66.7%)与开放性手术患者(50.0%)相比，差异无统计学意义(P>0.05)(图2)。

图2 25例喉神经内分泌癌生存分析

Figure2.Survivalof25CasesofLaryngealNeuroendocrineCarcinoma

A.Kaplan-Meier analysis showed that the overall 3-year and 5-year survival rates were 64% and 48%, respectively; B. Five-year survival rate in patients underwent CO2laryngectomy (66.7%) and patients underwent open surgery (50.0%).

表2 25例喉神经内分泌癌原发肿瘤位置

Table 2. Location Site of Primary Tumors in 25 Cases of Laryngeal Neuroendocrine Carcinoma

Location of primary tumorsNPercentage(%)Plica aryepiglottica28.0Arytenoid area520.0Laryngeal chamber14.0Epiglottis936.0Epiglottis-Ventricular band14.0Ventricular band14.0Vocal cord416.0Subglottic 14.0Cross area14.0

3 讨 论

根据起源不同，神经内分泌癌可分为神经型细胞和上皮型细胞。 前者多沿神经分布，后者散布于全身各个实质器官，因此神经内分泌癌可见于全身许多器官和组织，好发于胃肠道、胰腺、支气管和肺[9-10]。原发于喉的神经内分泌癌少见，约占喉部肿瘤的1%[11]，临床症状可表现为声嘶、咳嗽、颈部肿块、呼吸吞咽困难等[12]。这类肿瘤在喉部的确切发病率很难评估，因为许多病例被描述为低分化的鳞状细胞癌、再生障碍性癌、基底样鳞状细胞癌和腺样囊性癌的实体变异体。相关内容的报道多为病例报告及小样本的回顾性分析，因此目前未形成治疗喉神经内分泌肿瘤的指导性意见。以往的文献表明饮酒、吸烟及HPV感染是喉神经内分泌癌的主要危险因素[13]。在本回顾分析中喉神经内分泌肿瘤的男女发病率为11.5∶1男女比例高于Pointer于2017年所报道的头颈部小细胞神经内分泌肿瘤的男女发病比例3∶2[14]。文献报道，喉部神经内分泌肿瘤发病年龄多在50至60岁之间，男性的发病率明显高于女性，或许与雄激素水平及其受体有关[15]。

本研究结果显示共有18例CK(+)，19例Syn(+)，14例CD56(+)，有研究表明CK高表达可能与神经内分泌肿瘤的上皮来源[15]有关，CD 56 在高级别神经内分泌肿瘤有较高的表达率，SYN在神经内分泌癌中是常用的标志物[16]。

神经内分泌肿瘤的治疗方式主要为手术治疗、化学治疗、放射治疗，肿瘤亚型是决定预后的重要因素，因此不同肿瘤亚型的治疗方案也有明显不同[17-18]。典型类癌很少发生转移，治疗方式首选手术切除；与典型类癌相比，非典型类癌的恶性程度和远处转移的可能性更高，故建议根据肿瘤分期行部分喉或者是全喉切除术。对于小细胞神经内分泌癌，应当考虑系统治疗，通常以同步放化疗为主，但目前对于大细胞神经内分泌癌的治疗仍有争议[19]。高级别神经内分泌癌预后较差，5年生存率在15%～20%，远低于低级别神经内分泌癌(典型类癌、非典型类癌)。有文献报道早期喉神经内分泌肿瘤接受多种治疗时，生存率有提高的趋势[20-21]

手术目前仍然是治疗原发性喉神经内分泌癌的主要方法之一，在本研究中手术包括支撑喉镜下CO2激光切除手术、部分喉切除术和全喉切除术。T1和T2期的患者，可以通过支撑喉镜下激光手术治疗，若临床上存在颈淋巴结转移可同期行颈部淋巴结清扫术。对于T3及T4期患者，则应采用部分或者全喉切除术。在本资料中的25名患者中早期病人(T1、T2)患者共有21例，其中共有15例患者接受支撑喉镜下CO2激光切除术，T1期9例，T2期6例。对资料中行支撑喉镜下内分泌肿瘤切除的患者进行生存分析发现，3年生存率在60%以上，5年生存率在40%左右。本文数据显示，就早期(T1、T2)喉类癌患者的5年生存率而言，接受支撑喉镜CO2激光治疗的患者与接受开放性手术的患者并无明显差异，所以我们认为，支撑喉镜CO2激光切除神经内分泌肿瘤的早期病变可以达到与开放性手术同样的治疗效果，并且内镜下激光手术可以减小创伤，一定程度上提高患者的生活质量。但该结论仍需纳入更多患者进行验证。

综上，喉神经内分泌肿瘤是临床上罕见的肿瘤，多为不典型类癌，好发于声门上，其中以会厌最为多见。典型类癌及不典型类癌首选手术治疗，早期(T1、T2)喉神经内分泌肿瘤可以通过显微镜下激光手术治疗，取得与开放手术相同的治疗效果，减小患者手术创伤，改善患者的生活质量。

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